以TIA為臨床表現(xiàn)的急性腦梗死溶栓觀察

陳淑媛， 王新平， 王世民， 陳榮杰， 張東菊， 王江川

傳統(tǒng)短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)定義考慮為腦血管的可逆性的功能缺損，癥狀于24 h之內(nèi)完全消失，不留任何殘損癥狀。其主要考慮發(fā)作持續(xù)時(shí)間及臨床癥狀，但由此很多患者即失去溶栓治療時(shí)間窗，隨2009年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(American Storke Association，ASA)發(fā)布 TIA新定義，越來(lái)越重視組織損傷，使部分既往考慮為TIA的患者被重新界定為急性腦梗死，成為具有溶栓適應(yīng)證的人群。在此探討此類患者采用組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療的預(yù)后，以指導(dǎo)進(jìn)一步臨床治療。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

試驗(yàn)組，也稱溶栓組，收集2010～2013年在天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的以TIA為臨床表現(xiàn)的急性腦梗死患者34例。男性25例，女性9例，年齡42～74歲，平均54±3.6歲，患者符合以下條件:(1)患者年齡18～80歲;(2)為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)病變，且為單側(cè)病變;(3)患者多次TIA發(fā)作，均已完全緩解，就診時(shí)正處于發(fā)作期，發(fā)作時(shí)間介于1～4.5 h;(4)發(fā)作期間有明確的肢體癱瘓，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)≥4分;(5)急查頭部MR示彌散加權(quán)相(diffusion-weighted imaging，DWI)陽(yáng)性，而T1加權(quán)像(T1WI)，T2加權(quán)像(T2WI)未見本次癥狀責(zé)任病灶，且病灶不超過(guò)1/3大腦半球;(6)無(wú)溶栓禁忌證:包括顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形;既往發(fā)生過(guò)出血性腦卒中;1 y內(nèi)發(fā)生過(guò)缺血性腦卒中或腦血管事件;近期(2～4 w)有活動(dòng)性內(nèi)臟出血;入院時(shí)高血壓［收縮壓＞180和(或)舒張壓＞110 mmHg］;目前正在使用治療劑量的抗凝藥或已知有出血傾向;血小板數(shù)＜10萬(wàn);近期(2～4 w)創(chuàng)傷史，包括頭部外傷、創(chuàng)傷性心肺復(fù)蘇或較長(zhǎng)時(shí)間(＞10 min)的心肺復(fù)蘇;近期(＜3 w)外科大手術(shù);近期(＜2 w)曾有在不能壓迫部位的大血管性穿刺術(shù);活動(dòng)性肺結(jié)核;月經(jīng)期、妊娠期、產(chǎn)后10 d以內(nèi);嚴(yán)重肝腎功能障礙;溶栓藥物過(guò)敏;急性亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。

對(duì)照組，也稱未溶栓組，收集2010年前于我院住院未行溶栓治療的以TIA為臨床表現(xiàn)的急性腦梗死患者32例。男性24例，女性8例，年齡37～76歲，平均57±4.6歲，該組患者亦滿足以上(1)～(5)要求。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腦實(shí)質(zhì)或蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)腫瘤或顱內(nèi)感染;(2)局灶性癲癇后出現(xiàn)的Todd麻痹、偏癱型偏頭痛、頸椎病;(3)安裝心臟起搏器、血管內(nèi)支架、金屬義齒等不能完成頭部MRI檢查的患者;(4)急查頭部MRI未見DWI異常信號(hào)，仍考慮為TIA者。兩組患者性別比例，年齡，血常規(guī)，肝腎功能，血糖，血脂，凝血功能等化驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有可比性。

1.2 研究方法

所有患者均于入院前后急查頭部MR，血常規(guī)，肝腎功能，血糖，血脂，凝血功能等檢查化驗(yàn)，并依患者最重時(shí)體征行HIHSS評(píng)分。對(duì)照組予氯吡格雷(波立維)75 mg，QD口服，及常規(guī)改善腦供血，促進(jìn)腦代謝液體治療。試驗(yàn)組采用rt-PA靜脈溶栓，依據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與腦卒中研究院(NINDS)研究用量與方法:總量為0.9 mg/kg體重，其中10%劑量于1 min內(nèi)靜脈推注，90%劑量靜脈點(diǎn)滴＞60 min。24 h內(nèi)嚴(yán)格監(jiān)控血糖、凝血功能、生命體征。24 h后復(fù)查頭部CT，如無(wú)出血，加用對(duì)照組治療方案。入院7 d時(shí)復(fù)查頭部MR，比較兩組梗死率，臨床癥狀繼續(xù)發(fā)作情況，及梗死體積。于入院24 h、7 d、14 d時(shí)再行NIHSS評(píng)分，與入院時(shí)比較。

1.3 觀察項(xiàng)目與檢測(cè)方法

1.3.1 觀察項(xiàng)目 至入院7 d，與入院時(shí)頭部MR比較，DWI與T2WI均陰性者，考慮未進(jìn)展為腦梗死，同時(shí)TIA癥狀停止發(fā)作連續(xù)超過(guò)72 h者，稱完全緩解;在與DWI陽(yáng)性部位相對(duì)應(yīng)處出現(xiàn)長(zhǎng)T2WI信號(hào)考慮為不可逆性腦梗死;72 h內(nèi)仍有發(fā)作者，考慮為繼續(xù)發(fā)作，影像檢查可以陰性，也可以陽(yáng)性;溶栓前及溶栓后24 h、7 d、14 d行NIHSS評(píng)分。

1.3.2 頭部MR的檢查方法 采用SIEMENS NOVUS 1.5T核磁共振掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)頭線圈，行常規(guī)軸位及矢狀位 T1WI，T2WI，F(xiàn)LAIR，及 DWI掃描，掃描范圍覆蓋從顱底至顱頂?shù)娜磕X組織，層厚5 mm，間隔1.5 mm，結(jié)果經(jīng)影像科醫(yī)師證實(shí)。

1.3.3 腦梗死的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.4 腦梗死體積的計(jì)算方法 使用MRIcro軟件(1.40版)，半自動(dòng)測(cè)量腦梗死灶體積。腦梗死患者采用T2WI圖像進(jìn)行梗死灶體積測(cè)量。本研究腦梗死灶體積測(cè)量均由同1名有經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生進(jìn)行。因研究對(duì)象間的腦容積存在個(gè)體差異。因此需要對(duì)全部研究對(duì)象的腦梗死灶體積數(shù)值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。顱腦組織正中矢狀面面積與顱內(nèi)腦體積高度相關(guān)(相關(guān)系數(shù) =0.98)［1］，本研究采用 Ferguson等測(cè)量正中矢狀面面積進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理［2，3］。標(biāo)準(zhǔn)化腦梗死體積=腦梗死灶體積×平均顱腦組織正中矢狀面面積/患者顱腦組織正中矢狀面面積。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用表示，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MR 所見

發(fā)病7 d時(shí)，試驗(yàn)組腦梗死20例(58.82%)，DWI轉(zhuǎn)為陰性者13例(38.24%)，完全緩解11例(32.35%)，繼續(xù)發(fā)作4例，其中2例頭部MR陽(yáng)性，2例陰性，1例出現(xiàn)腦出血;對(duì)照組腦梗死27例(84.38%)，DWI轉(zhuǎn)為陰性者 5 例(15.63%)，完全緩解3例(9.38%)，繼續(xù)發(fā)作5例，其中3例頭部MR陽(yáng)性，2例陰性，兩組比較試驗(yàn)組預(yù)后明顯好于對(duì)照組(P＜0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.2 TIA發(fā)作情況

入院7 d時(shí)部分患者仍有反復(fù)臨床發(fā)作，以≤3次/d，為偶發(fā)，以≥4次/d，為頻發(fā)。試驗(yàn)組有4例仍有臨床發(fā)作，其中2例頭部MR陽(yáng)性，2例陰性，均為偶發(fā)，平均發(fā)作1.92±0.52次/d，發(fā)作時(shí)間均＜30 min，平均 18.64 ±2.25 min，而對(duì)照組有 5 例仍有臨床發(fā)作，其中3例頭部MR陽(yáng)性，2例陰性，3例為偶發(fā)，2例為頻發(fā)，平均發(fā)作4.76±1.58次/d，且發(fā)作時(shí)間介于22～86 min，平均32.47±4.36 min。兩組比較，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)，提示溶栓治療能降低臨床發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時(shí)間。

2.3 NIHSS 評(píng)分比較

比較兩組患者入院時(shí)及入院24 h、7 d、14 d時(shí)NIHSS評(píng)分。試驗(yàn)組入院NIHSS評(píng)分13.35±1.63分，24 h時(shí) 7.64 ±1.42 分，7 d時(shí) 3.12 ±1.04 分，14 d時(shí)2.83 ±1.12 分，對(duì)照組入院 13.16 ±2.07分，24 h時(shí)14.76±2.85 分，7 d 時(shí)8.58 ±2.46 分，14 d時(shí) 5.36±1.89分，試驗(yàn)組明顯好轉(zhuǎn)(P＜0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示溶栓治療能降低梗死患者致殘率(見表3)。

2.4 腦梗死體積

入院7 d時(shí)復(fù)查頭部MR，明確腦梗死患者，測(cè)量腦梗死體積進(jìn)行比較，試驗(yàn)組 5.46 ±1.63 ml，而對(duì)照組9.38 ±2.16 ml，P ＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表4)。

2.5 出血率

試驗(yàn)組有腦出血1例，牙齦出血1例，嘔吐物潛血(+)1例，總出血率8.82%，對(duì)照組多發(fā)皮下瘀斑1例，出血率3.13%，所有出血均為非致死性出血。

表1 兩組患者M(jìn)R變化比較

表2 兩組患者繼續(xù)發(fā)作情況比較

表3 兩組患者NIHSS評(píng)分比較

表4 兩組患者腦梗死體積比較

3 討論

1965年美國(guó)第四屆腦血管病普林斯頓會(huì)議將TIA定義為:突然出現(xiàn)的局灶性或全腦神經(jīng)功能障礙，持續(xù)時(shí)間不超過(guò)24 h，且排除非血管源性原因［4］。這一定義強(qiáng)調(diào)臨床癥狀及持續(xù)時(shí)間，一直沿用至21世紀(jì)初。但隨著對(duì)TIA研究的深入，這一定義越來(lái)越受到人們的質(zhì)疑。至2009年，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)腦卒中協(xié)會(huì)(ASA)發(fā)布TIA新定義:腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、未伴發(fā)急性腦梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙［5］。由此，TIA癥狀持續(xù)時(shí)間在其定義中徹底淡化，而有無(wú)組織學(xué)損害是診斷TIA的唯一依據(jù)。從疾病本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，TIA和腦梗死是缺血性腦損傷這一動(dòng)態(tài)過(guò)程的不同階段。腦缺血病變有3種不同的組織類型變化與MR表現(xiàn)相對(duì)應(yīng)，按嚴(yán)重程度依次為突觸傳遞失敗、細(xì)胞性水腫及永久性組織損傷。突觸傳遞失敗影像學(xué)上僅表現(xiàn)為MR灌注加權(quán)相(Perfusion-weighted imaging，PWI)的異常，局部腦血流的減少，但 DWI和T2WI都不能發(fā)現(xiàn)病灶。細(xì)胞性水腫表現(xiàn)為PWI和DWI異常，但 T2WI正常。永久性損傷時(shí)患者的PWI、DWI、T2WI 均表現(xiàn)為異常［6］。故 MRI 平掃(T1WI，T2WI)、DWI及 PWI可區(qū)分病灶新舊、是已發(fā)生腦組織損害還是只有灌注障礙而有挽救可能［7］。DWI反映體內(nèi)水分子的彌散運(yùn)動(dòng)，DWI異常高信號(hào)提示彌散異常可能系細(xì)胞內(nèi)外水分比例變化引起，腦缺血時(shí)組織細(xì)胞膜離子泵功能障礙，細(xì)胞外水向細(xì)胞內(nèi)移，導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫，故TIA患者出現(xiàn)DWI陽(yáng)性，即提示超早期腦損傷。有文獻(xiàn)報(bào)道［8］，21%～44%TIA患者出現(xiàn)DWI陽(yáng)性。TIA癥狀持續(xù)超過(guò)1 h，且DWI陽(yáng)性的患者，約40%未來(lái)可發(fā)生永久性腦梗死。Kidwell等［9］研究發(fā)現(xiàn)，部分患者早期DWI異常，而后期無(wú)缺血性卒中證據(jù)，提示DWI異常是可逆的。故處于DWI陽(yáng)性，而MR常規(guī)檢查陰性的患者，尚有積極挽救的必要，是超早期溶栓的適宜人群。

急性腦梗死(Acute cerebral infarction，ACI)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，急性腦梗死的溶栓治療也越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)、外神經(jīng)病學(xué)界的廣泛關(guān)注。超早期溶栓治療可以最大限度地重建缺血區(qū)循環(huán)、搶救處于可逆性損傷狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞、縮小梗死面積、降低致殘率、改善患者預(yù)后。rt-PA是目前獲得循證醫(yī)學(xué)支持并被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于急性腦梗死溶栓治療的藥物。20世紀(jì)90年代中晚期，由NINDS組織進(jìn)行rt-PA溶栓治療腦卒中試驗(yàn)，結(jié)果提示急性缺血性腦卒中患者起病3 h內(nèi)用rt-PA治療，在3 m時(shí)至少30%的患者沒(méi)有殘疾或僅有輕微的殘疾，而病死率沒(méi)有變化，可以顯著改善患者預(yù)后［10］。2002年歐洲聯(lián)合衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)rt-PA急性卒中溶栓安全應(yīng)用的監(jiān)測(cè)研究，并對(duì)所有病例進(jìn)行登記(SITS)［11］，該研究比較了患者發(fā)病后 3 ～4.5 h 與3 h內(nèi)接受rt-PA溶栓治療的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示rt-PA在急性腦梗死發(fā)病后3～4.5 h使用仍然是安全和有效的。2008年歐州協(xié)作性急性卒中研究(ECASSⅢ)［12］也證明，急性腦梗死患者發(fā)病后3～4.5 h靜脈使用rt-PA溶栓能使患者顯著受益，增加30%預(yù)后良好的機(jī)會(huì)。因此，2009年歐洲卒中組織(ESO)將rt-PA溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至4.5 h。

我們選擇以TIA為臨床癥狀的急性腦梗死患者行靜脈溶栓治療。發(fā)病7 d時(shí)，試驗(yàn)組患者出現(xiàn)腦梗死20 例(58.82%)，13 例(38.24%)DWI轉(zhuǎn)為陰性，未進(jìn)展為腦梗死，而對(duì)照組進(jìn)展為腦梗死者27例(84.38%)，5 例(15.63%)DWI轉(zhuǎn)為陰性，未進(jìn)展為腦梗死，本實(shí)驗(yàn)提示溶栓后發(fā)生梗死的比率明顯下降。兩組均仍有臨床反復(fù)發(fā)作的病例，溶栓組4例(11.76%)，發(fā)作次數(shù)均≤3 次/d，平均發(fā)作 1.92 ±0.52 次/d，發(fā)作時(shí)間均短于 30 min，平均 18.64 ±2.25 min，其中2例頭部MR陽(yáng)性，2例陰性。而對(duì)照組5例(15.63%)繼續(xù)發(fā)作，3例發(fā)作次數(shù)≤3次/d，2例發(fā)作次數(shù)≥4次/d，平均發(fā)作 4.76±1.58次/d，發(fā)作時(shí)間介于 22 ～6 min，平均 32.47 ±4.36 min，其中3例頭部MR陽(yáng)性，2例陰性。顯示溶栓治療能較大程度降低臨床發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時(shí)間。對(duì)兩組患者治療前后進(jìn)行NIHSS評(píng)分比較，試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分由13.35±1.63分下降至2.83±1.12分，而對(duì)照組由 13.16 ±2.07 分下降至5.36 ±1.89分，溶栓組NIHSS評(píng)分下降明顯，提示溶栓治療使患者致殘率明顯降低。而兩組梗死體積比較，試驗(yàn)組 5.46 ±1.63 ml，對(duì)照組 9.38 ±2.16 ml，溶栓組明顯小于對(duì)照組。故靜脈溶栓治療可減少以TIA為臨床癥狀的急性腦梗死患者的梗死率，降低臨床發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時(shí)間，縮小梗死體積，降低致殘率，改善預(yù)后。而兩組出血率比較，試驗(yàn)組8.82%高于對(duì)照組3.13%，但均為非致死性。故應(yīng)高度關(guān)注以TIA為臨床表現(xiàn)的急性腦梗死患者的治療，抓住此類患者的溶栓時(shí)間窗，積極溶栓治療。

［1］Gurol ME，Irizarry MC，Smith EE，et al.Plasma beta-amy-loid and white matter lesions in AD，MCI，and cerebral amy-loid angiopathy E［J］.Neurology，2006，66:23 －29.

［2］Ferguson KJ，Wardlaw JM，Edmond CL，et al.Intracranial area:a validated method for estimating intraeranial volume［J］.J Neuroimaging，2005，15:76 －78.

［3］Nandigam RN，Chen YW，Gurol ME，et al.Validation of in-tracranial area as a surrogate measure of intracranial volume when using clinical MRI［J］.J NeFuroimaging，2007，17:74 －77.

［4］Siendert RG，Whisnant JP.Cerbrovascular diseases:forth conference［M］.New York:Grune Stratton，1965.

［5］Easton JD，Saver JL，Albers GW，et al.Definition and evaluation of transient isehemic attack:a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council;Council on cardiovascular Surgery and Anesthesia;Council on Cardiovascular Radiology and Intervention;Council on Cardiovascular Nursing;and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease.The American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists［J］.Stroke，2009，40:2276 －2293.

［6］Kidwell CS，Alger JR，Di Salle F，et al.Diffusion MRI in patients with transient isehemic attack［J］.Stroke，1999，30:1174 － 1180.

［7］Saver JL，Kidwell C.Neuroimaging in TIAs［J］.Neurdogy，2004，62(Suppl 6):22－25.

［8］Purroy F，Montaner J，Molina CA，et al.Patterns and predictors of early risk of recurrence after transient isehemic attack with respect to etiologic subtypes［J］.Stroke，2007，38:3225 －3229.

［9］Kidwell CS，Wintermark M.The role of CT and MRI in the emergency evaluation of persons with suspected stroke［J］.Curr Neurol Neurosci Rep，2010，10:21 －28.

［10］Robinson T，Zaheer Z，Mistri AK.Thrombolysis in acute ischaemic stroke:an update［J］.Ther Adv Chronic Dis，2011，2:119 －131.

［11］Wahlgren N，Ahmed N，Dávalos A，et al.Thrombolysis with alteplase 3 ～4.5 h after acute ischaemic stroke(SITSISTR):an observational study［J］.Lancet，2008，372(9646):1303 －1309.

［12］Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke［J］.New Engl J Med，2008，359(13):1317－1329.