衛生型儀表的標準和法規性要求及其發展現狀

湯繼亮

（上海醫藥工業研究院，上海 200040）

隨著世界經濟全球化的快速發展和我國對與人民健康安全息息相關的食品藥品質量和安全問題的高度重視，“食品藥品衛生與安全”問題已成為人們生活中的重要話題與聚焦點。尤其是近幾年頻發的因食品藥品衛生問題引發的人身健康甚至生命受到危害的嚴峻事件也充分證明了食品藥品衛生對人身健康、生活安全與國家穩定的重要意義。制藥行業的生產過程與生產設備的衛生要求是藥品衛生至關重要的一個環節，而近年來國家針對藥品行業生產設備所實施的一系列政策與法規，也使得許多從事藥品生產、設備制造和工程設計的相關單位與人員對設備衛生和法規要求的重要性有了越來越深刻的認識。

因此，制藥行業廣泛應用的各類工業自動化儀表，作為制藥生產過程和生產設備的重要組成部分，除了一般工業自動化儀表通用的功能性需求之外，勢必還必須滿足制藥行業特定的標準和法規性要求，其中包括所謂的衛生型標準以及GMP、GAMP 等法規性要求。但是由于種種原因，我國制藥行業及自動化專業內外的有關專業人士，其中包括這些儀表的設計者和應用者，對這些所謂的衛生型儀表的有關標準和法規性要求并不十分清楚，因而也存在種種的疑慮和誤導。為此，有必要對制藥行業所謂的衛生型、無菌型儀表的有關標準和法規性問題作必要的介紹。

1 “衛生型”與“無菌型”問題

“衛生型”(Hygienic，Sanitary ) 要求實際最初主要是源自于食品行業（包括：飲料、乳制品等），現在已擴展到醫藥行業，目的是為了確保食品藥品的衛生和安全，確保所有與食品藥品相關的元素（包括：原料、輔料、中間品和成品等）不會通過接觸的器具、設備（包括 ：生產加工設備、儀表、閥門等）和環境與有毒、有害、有污染的物質成分或不適合混淆的物質接觸和相混。為了滿足這些特殊要求，通常對有可能與食品藥品直接接觸的器具與設備及其零部件的材料、結構、性能、加工（如：焊接、拋光等）、潔凈處理等方面都有著一系列所謂的衛生型要求，例如：在材料無毒無害性要求方面，包括：根據不同條件要求選用不同等級不銹鋼材料（304L、316L、410、409、329）；所選用的各類聚合材料、各類橡膠彈性體材料、粘合劑、潤滑劑、測量傳導液材料、熱隔離材料、外鍍材料等不得含有毒有害成分、不得有有毒有害成分滲出或滲入等；結構方面要求表面光潔、無死角，積垢不易殘留、不易污染，容易沖洗（常采用快開卡箍接口）和容易滅菌消毒等；防染菌防污染方面要求有嚴格的密封隔離，防有毒、有害和污染物進入和泄出、耐高溫消毒滅菌；加工方面要求有一定的光潔度和焊接性；維護方面要求有合適的清潔劑、內外表面容易清潔、便于在位清潔（CIP）和在位消毒（CIS）等。

“無菌型”（Aseptic）實際主要是要求確保無有毒、有害微生物和細菌存在、生長和進入器具與設備的條件。因此，這些器具和設備通常除了有一般的衛生型要求之外，還往往有嚴格的密封和隔離，容易滅菌消毒、耐高溫滅菌消毒等的要求，特別是結構和安裝使用上不允許有滅菌消毒的死角等。

目前儀表設備通常是稱為衛生型，較少被稱為無菌型，因為儀表、控制閥等設備本身不可能是無菌的，但針對用于有無菌要求的藥品生產場合以及與該類藥品有直接接觸可能的儀表設備，除了有通常的衛生型要求之外，在材料和結構上還必須滿足嚴格的密封隔離性能和具有承受嚴格和充分高溫滅菌消毒或化學滅菌消毒的性能和條件，安裝和使用時不易產生滅菌消毒的死角等，以便可以真正滿足無菌和避免染菌的要求。（見圖1）

圖1 衛生型儀表與閥門

2 衛生型標準問題

關于“衛生型標準”問題，對于儀表設備，目前國內還沒有專門的衛生型或無菌型標準，可以作為認證的是國外的兩個主要衛生型標準：其中一個就是以美國3-A 衛生標準公司（3-A Sanitary Standards，Incorporated）為主負責制定的“3-A 衛生標準（Voluntary Standards）及其實施指南（Accepted Practices）”；[1]另一個是由歐洲衛生工程設計組織（European Hygienic Engineering & Design Group，EHEDG）負責制定的“EHEDG 指南文件”。

這兩個衛生型標準原來主要都是針對食品（包括飲料、乳制品）行業的生產、加工、包裝過程中有衛生型（包括無菌）要求的設備、管件、部件或工程的。這兩個標準目前也已被推廣應用于制藥行業，并也逐步推出了專門針對制藥行業的衛生型標準（如3-A 標準中的“P3-A 標準”）。同時，這兩個標準組織也都承擔了對世界各國有衛生型要求的設備產品及其供應商進行有關衛生型測試、認證和復檢的服務，頒發有關衛生型認證證書（如：3-A 證書和EHEDG 證書）。（見圖2）

目前，國外很多公司的衛生型儀表、閥門和傳感器產品都分別獲取了這種標準的證書。到目前為止，已經發布的美國通用3-A 衛生型標準及其實施指南共計有82 個；另有制藥行業專用的P3-A 衛生型標準3個；它們的標準號有如：“3A 01-08 儲罐”、“3A 46-03 折光儀與能量吸收光學傳感器”、“3A 54-02 隔膜閥”等；而歐洲 EHEDG 衛生型標準共有41 個標準文件，它的標準號有“Doc.8 衛生型設備設計準則”、“Doc.37 傳感器的衛生型設計與應用”等。這些標準一般都是需要收費購買的[1]。（有關美國3-A 標準的概況和詳細目錄，可以參見2011 年《醫藥工程設計》第4 期的《3-A衛生標準的由來及目錄內容》）

圖2 3-A 證書與EHEDG 證書

3 GMP 與 GAMP 問題

所謂GMP 是《藥品生產質量管理規范》的英文“Good Manufacturing Practice”譯義縮寫。為了確保藥品的生產質量，世界各國的藥品質量監管部門或組織（如：美國 FDA、歐盟、世界衛生組織WHO 等）都分別制定了各自的GMP 規范。這個規范牽涉到影響藥品質量的方方面面（包括 ：工藝、設備、廠房、環境、物料、成品、人員、制度、方法……）。由于藥品生產的特殊性，按照 GMP 的要求，在藥品工業生產過程中，為了確保藥品的質量和防止藥品污染、染菌和混藥情況發生，所有與藥物原輔料、半成品和成品直接接觸的檢測儀表和執行器與生產設備一樣，其材料和結構等都必須嚴格符合前面所說的衛生型和無菌條件要求。其中包括必須保證無菌、無害、無異物泄出，并盡可能做到無死角、無積垢、不混料和易清洗或易滅菌；有的表面材料都必須采用無銹蝕可能的不銹鋼等材料，需要經常拆卸清洗的儀表、閥門，盡可能采用快開卡箍接口。

我國衛生部于2011 年正式發布了最新版的《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》，其中還包括“計算機化系統”在內的7 個具體附錄[2]。為了有助于具體落實GMP 規范的實施，我國國家食品藥品監督管理局還專門組織制訂了具體的《藥品GMP 指南》。GMP規范是屬于國家強制性質量規范，我國《國家藥品安全規劃（2011—2015）》中明確要求全國所有的制藥企業到 2015 年藥品生產必須100%符合新修訂GMP 規范。

另外值得一提的是：為了確保藥品整個生命周期各個方面的質量，實際上除了藥品的生產過程必須符合 GMP 規范之外，國內外的藥監機構和有關醫藥組織對藥品的研發、臨床、經營、配送和使用，還有包括 GLP、GCP、GAP（中藥材）、GSP、GDP 和 GUP 等一整套嚴格的質量管理規范。除此之外，藥品在研發、臨床、生產、經營、配送和使用的所有過程中，離不開大量與藥品質量息息相關的計算機化設備和系統，為了確保這些設備和系統的處理過程與結果，滿足上述各相關法規 GxP 的符合性，滿足這些系統所處理的數據（尤其是與藥品質量密切相關的數據、信息）的真實性、完整性和可追溯性，國際上還有一項公認的重要指南，即所謂的“GAMP”。

為了確保“患者安全、產品質量和數據完整性”，根據包括美國FDA 在內的國外藥監機構的法規和國際制藥工程協會（ISPE）所制定的GAMP 指南的要求，醫藥行業所有與藥品生產和存儲的設備與系統必須符合FDA 21CFR Part 11 規范對電子記錄、電子簽名的要求；所有與藥品質量相關的計算機化系統必須經過嚴格的計算機化系統驗證CSV（Computerized System Validation）。

另外，對整個自動化的工程，也都需要進行必要與合理的驗證和確認（包括：DQ、IQ、OQ、PQ），并形成完整的驗證文檔。這些要求都是其他行業所沒有的。所以，GAMP 是國際制藥工程協會（ISPE）從確保計算機化系統既能滿足預定用途又能符合 GxP 法規要求出發，組織專家編寫的一套有關計算機化系統驗證的指南文件。

GAMP 是“Good Automation Manufactory Practice”（良好自動化生產實踐指南）的英文縮寫。GAMP 從1994 年2 月提出草案開始到2008 年2 月先后提出了5 個版本。2001 年12 月修訂出版了第4 版，簡稱GAMP4。GAMP4 把目標對象從單純的制藥業擴展到了醫藥保健業，其中包括生物技術和醫療器械；范圍從 GMP 范圍擴展到GCP、GLP 和GDP 范圍內的自動化系統。由于GAMP4 的副題“Guide for Validation of Automated System”，所以GAMP 又常被稱為《自動化系統驗證指南》。到 2008 年 2 月，GAMP 再次進行重大更新，出版到現在最新的第五版，該版名稱改為《A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems》（《遵從 GxP 計算機化系統監管的風險管理方法》），簡稱 GAMP5。GAMP5 以自動化系統為重點擴大到整個計算機化系統，強調基于質量風險管理和可增減生命周期的計算機化系統驗證方法的靈活性和效率，強調發揮供應商在系統整個生命周期過程中的作用，強調確保計算機系統合規性的有效性和持續性[3]。

圖3 GAMP 及其實施指南

應該指出的是：由ISPE 所制定的GAMP 和GMP不一樣,它不屬于強制性的規范和具體的標準，而是一個理論和實踐方法上的指南。因為它不屬于規范，ISPE 也不屬于認證機構，所以在GAMP 中也聲明：任何“已通過GAMP 認證”或“已獲得 GAMP 批準”的宣稱都是不合適的。但 GAMP5 所提出的許多理論、概念和方法還是非常科學和有道理的，所以雖然它不屬于法規和具體標準，但卻是目前國際制藥行業進行計算機化系統驗證的主要參考依據。目前，大部分從事計算機化系統驗證的系統供應商或驗證咨詢公司，實際上也是根據他們自己對GAMP 的理解建立的所謂驗證模板進行計算機化系統驗證活動的。只不過其中有的是合理和完整的，而有的則未必完全合理和完整[4]。（有關GAMP 的介紹，可以參見2012 年《醫藥工程設計》第4 期的《GAMP5 的基本概念和內容簡介》）

4 儀表合規性探討

一般來說，目前儀表設備通常是稱為衛生型，較少被稱為無菌型，但對于用于無菌藥品生產場合以及與無菌藥品直接接觸的儀表設備，除了一定有衛生型要求之外，往往還特別強調嚴格滅菌和密封隔離等防染菌的要求。

所以說，一般有GMP 要求的生產設備和場合，尤其是與藥物物料直接接觸的儀表一定是衛生型的，如果藥物是無菌藥品，則除了必須滿足衛生要求外，還必須滿足防染菌的無菌要求。因此一般衛生型儀表設備不一定滿足無菌要求，但有無菌要求的一定是衛生型的。另外，衛生型儀表設備常常采用不銹鋼快開卡箍接口（但也不是全部），而采用不銹鋼快開卡箍接口的儀表設備并不一定就是衛生型。這些都是比較容易混淆的。

實際上，GMP 或GAMP 都不是針對儀表和控制閥本身的規范和標準，它們除了對與藥品質量有關的計算機化控制系統、數據采集處理系統或產品（尤其是軟件）有滿足計算機化系統驗證CSV、電子記錄和電子簽名（如：美國聯邦法規FDA 的21CFR Part11）方面的要求，對與藥品質量相關的物料和環境直接接觸的儀表或控制閥有滿足衛生型和無菌要求之外，并沒有提出其它比較直接和完整的要求。目前國外的現場儀表或控制閥生產企業很多都有衛生型產品，他們當中相當一部分都獲取了美國3-A 認證和歐洲EHEDG 衛生型認證的證書，這些已被認證的儀表和控制閥產品及其供應商的名單都可以從他們的網站查到（如：艾默生、E+H、西門子等公司的各類衛生型變送器、傳感器和現場儀表；寶德、蓋米、阿法拉伐等公司的衛生型閥門；卓羅尼克、維薩拉等公司的衛生型溫濕度傳感器等。具體可參見美國3-A 和歐洲EHEDG 公布的認證清單）。一般這些供應商都應該可以提供他們產品的衛生型認證的證書文件，不過用戶也要注意這些證書的有效期。

由于目前對于有關計算機化控制系統、數據采集處理系統及產品（尤其是軟件），本身還沒有一個公認和權威的認證機構承擔這方面的測試和認證工作（包括有關法規和指南的制訂機構或組織，如ISPE），因此大部分這方面產品的CSV 認證文件還是由供應商自己提供。目前國外一些著名的系統、儀表和軟件供應商據稱都能提供符合CSV 要求的系統、儀表和軟件產品，并能提供相應的合規性文件（如：西門子的PCS7 系統、BMS 系統、WinCC 軟件、羅克韋爾的ControlLogix 系統、ABB 的800x 系統、艾默生的DeltaV 系統、歐陸公司的6000 系列記錄儀、霍尼韋爾的EBI 系統、Wondware 的InTouch 軟件、GE 的iFIX 軟件、維薩拉的環境連續監測系統等）。

圖4 衛生型儀表與設備

國內儀表和控制閥行業應該也有很多衛生型產品，但是因為我國暫時還沒有自己的衛生型產品標準，也缺少比較權威的認證機構，因而他們的產品還缺乏嚴格的產品認證。所以，從性能價格比考慮，在選用這類產品時需要從衛生型機理、現場使用經驗和現場實際要求和效果方面做認真和慎重的評估。

但有一點需要注意，即我們在采用已經取得國外認證（包括3-A 等）的衛生型產品時，也依然要注意在實際應用中是否真正滿足衛生型要求。例如，目前大部分的球閥，由于它們的球體與閥座基本上無法快速分離清洗，因而無論球閥是處在打開或關斷狀態下，曾經被某物料黏附過的閥座內表面是很難清洗，更難確保清潔干凈。所以，實際上這種即便是取得國外認證的衛生型球閥，在衛生型要求比較嚴格的情況下，顯然也是不適用的。這就是為什么在許多食品藥品生產過程中，選用衛生型隔膜閥和衛生型蝶閥居多的原因。

5 現狀及發展

儀表在向衛生型和無菌型發展的過程中，目前最大的困難是我們許多供應商和用戶對所謂衛生型和無菌要求缺乏認識，對國外的有關標準缺乏真正的了解，同時我國暫時也還沒有自己的衛生型產品標準，缺少比較權威的認證機構。所以要克服上述困難，必須逐步加強開展相關的宣傳和改進工作，讓供應商和用戶對衛生型和無菌要求有更深刻的了解與認知，重視其在食品藥品生產過程中的重要作用。同時，在加強對國外有關衛生型標準的宣傳和研究基礎上，我國有關部門也應該研究盡早制訂我國自己的衛生型標準和認證制度。

近幾年來，隨著醫藥行業中合規性交流的加深，尤其是我國對藥品生產質量管理要求的提高（包括新版GMP 規范的發布和實施），越來越多的人對國外GMP 和GAMP 有了更深入的了解和理解，在儀表設備的選用上越來越重視衛生型和無菌要求，這也促進了儀表供應商對自己相關產品的合規性標準、質量和認證工作的重視。

在醫藥、食品行業，無論是儀表供應商還是用戶都會越來越重視衛生型和無菌要求產品的標準、質量、認證和應用工作，減少現在許多不合格或虛假的所謂衛生型和無菌型產品現象。

[1] 湯繼亮.GAMP5 的基本概念和內容簡介[J]. 醫藥工程設計， 2012(4).

[2] 國家衛生部.藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）[M].2011.1.

[3] ISPE.GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.2008.

[4] 湯繼亮.3-A 衛生標準的由來及目錄內容[J]. 醫藥工程設計， 2011(4).