藥廠生產環境的監測及風險評估

徐華

（上海朗脈潔凈技術股份有限公司，上海 200100）

國內外多年的實踐與研究結果證明，造成藥品發生微生物污染等質量問題，其中一個重要原因是生產環境不符合要求，而制藥車間長期穩定的空氣潔凈是保證藥品質量的關鍵環節之一。

隨著季節、天氣等大環境的變化，外界空氣中污染生物微粒和非生物塵埃微粒、溫濕度和壓差等對制藥車間空氣潔凈和藥品質量可能會造成影響，所以為保證制藥車間能滿足生產要求，進行環境的連續監控是非常必要的。

1 基本概念

1.1 BMS（Building Management System）

從廣義上講，BMS 即“樓宇管理系統”，它將建筑物或建筑群內的變配電、照明、電梯、空調、供熱、給排水、消防、保安等眾多分散設備的運行、安全狀況、能源使用狀況及節能等，實行集中監視、分散管理和控制的建筑物管理與控制系統；

從狹義上講，在制藥工程中，大家普遍認可的BMS 含義及范圍，主要以空調系統為主，實現對區域內潔凈度、溫濕度、壓差梯度等的控制；簡單而言，即根據生產環境的需求，在PLC/DCS 系統及現場儀表、閥門等硬件設備支持下，編寫相應控制程序，實現控制功能并達到設計目標。

1.2 EMS（Environment Monitoring System）

EMS 即環境監測系統，目的是通過對藥品生產環境的監測，評估是否符合要求，是對BMS 的控制結果進行驗證，同時評估生產環境的變化趨勢，為用戶的風險管理提供必要信息；后面章節我們將對其內容和范圍做詳細論述。

需要注意的是，工程設計中通常將BMS 和EMS劃分為兩個獨立系統，目的是簡化空調凈化控制系統的 CSV 復雜性。對于制藥行業的自動化系統，目前遵循或參考的GAMP5（Good Automation Manufactory Practice/良好自動化生產實踐指南-第五版）是由國際制藥工程協會（ISPE）主編的實踐指南，雖然它不屬于法規，但卻是目前國際制藥行業進行計算機化系統驗證方法的主要參考依據， 同時也是醫藥自動化最重要的合規性指南。

參考GAMP5 相關章節的描述，自動化系統的軟件可分為四類[1]：

- 第1 類軟件：基礎結構軟件（Infrastructure Software）

- 第3 類軟件：不可配置軟件（Non-Configured Products）

- 第4 類軟件：可配置軟件（Configured Products）

- 第5 類軟件：定制應用軟件（Custom Application）

對于BMS 的編程，為了滿足控制需求，需要有針對性地開發定制功能塊，歸類為第5 類軟件，這就需要做源代碼，即“白盒”驗證。

而EMS 的目的是監視數據，可直接調用符合國際電工委員會IEC 61131-3 制定的可編程邏輯控制器標準功能塊，完成數據采集、處理工作，屬于第4 類軟件，只需要做功能性測試，即“黑盒”驗證。

如EMS 與BMS 共用一套系統，雖然減少了硬件投資，但因整體控制程序屬于第5 類軟件，勢必大大增加驗證的工作量和復雜性；所以兩者獨立，是目前空調凈化自動化系統應對驗證合規性檢查的最有效方式。

與BMS 不同，EMS 是對最終結果的監測和評估，也是GMP 認證中的重點——相對“過程”而言，更注重“結果”；下面我們詳細闡述如何設計EMS，并通過風險評估，使系統符合GMP 規范要求。

2 環境監控參數與范圍

遵循GMP（2010 版）[2]關于藥品生產區域的環境參數（一般規定）：

- 藥品生產區域的環境參數主要包括空氣潔凈度（塵粒數和微生物數）、溫度和濕度、新鮮空氣量、壓差、照度、噪聲等。

- 為了保證藥品生產質量、防止生產環境對藥品的污染，生產區域必須滿足規定的環境參數標準。

- 藥品生產區域應以空氣潔凈度（塵粒數和微生物數）為主要控制對象，同時還應對其溫度、濕度、新鮮空氣量、壓差、照度、噪聲等參數作出必要的規定，其中至少應對溫度、濕度、壓差、懸浮粒子、微生物進行驗證。

所以在制藥行業，根據生產環境的關鍵參數要求，通常EMS 監控范圍可從以下四方面考慮。

2.1 一粒三微的監視

即懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。

2.2 環境溫度和相對濕度的監視

潔凈室（區）的溫度和相對濕度應與其生產及工藝要求相適應（無特殊要求時，溫度在18～26 ℃，相對濕度在45%～65%為宜）[2]。

2.3 微壓差的監視

不同凈化級別區域的壓差不小于10Pa[2]，我們一般控制在 10～30Pa 的范圍內，超過30Pa 時將出現開門困難，50～70Pa 時，門/窗縫隙將出現嘯叫。

2.4 微風速的監視

A 區是高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36～0.54 m/s（指導值，通常我們控制在0.45m/s±20%），應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證[2]。

3 環境監測方式的選擇

對于環境參數的監測可分為在線式和離線式，以主要控制對象懸浮粒子為例，所用儀器為激光粒子傳感器。

3.1 優缺點比較

離線式優缺點比較見表1。

表1 離線式優缺點

在線式優缺點比較見表2。

表2 在線式優缺點

3.2 相關法規

3.2.1 GMP（2010 版）相關規定[2]

第十條應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測：

（1）根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控。

（2）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A 級潔凈區進行懸浮粒子監測。A 級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。

第十一條應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。

3.2.2 歐盟相關規定[5]

Grade A: Continuous monitoring required during setup and operation.

（A 級區：在設備的裝配和操作全過程連續監測。）

3.2.3 FDA 相關規定[6]

Critical areas: Continuous monitoring during setup and operation.

（關鍵區域：在設備的裝配和操作全過程連續監測。）

3.3 二種檢測方式的應用分析

綜合上面的描述，可以發現離線監測存在以下不可克服的缺點：

- 對潔凈廠房帶來額外的人員和設備，增加了潔凈負荷；

- 缺乏采樣點和采樣時間的固定性；

- 所取得的數據在生成報告時缺乏一致性和連續性；

- 檢測報告是滯后的結果；

- 耗費大量的人力資源。

在生產過程中，環境的情況往往是變化的，由于離線監測無法提供連續監測數據，因此無法估計系統是在何時偏離了規定工況，更無法估計產品的質量。

在線監測系統避免了離線監測的種種缺陷；粒子、浮游菌、溫濕度、壓差和風速等相關傳感器安裝在各個點，將連續測量結果傳送到計算機，通過統一的監視平臺，全面實時反映生產環境的狀態。

所以在線連續監測符合相關法規和實際需求，可以及時反饋環境參數是否超標，通過預警值提示操作人員；完備的歷史數據記錄及分析功能，為環境變化趨勢及風險評估提供可靠依據，而其缺點也可通過優化設計予以克服。

4 環境監測點的選擇

通過前面的描述，在線環境監測系統的優化設計，其中最重要的一個環節是如何布置監測點。監測點并非越多越好，增加費用的同時，也導致大量的數據需要處理，缺乏分析重點。

我們的原則是：符合相關法規和生產需求的前提下，盡量簡化，節約投資。

4.1 環境監測布點的設計

下面以一條凍干生產線的粒子檢測布點為例。

4.1.1 環境監測布點的規范設計

按照ISO14644-1 或GB 醫藥工業潔凈室（區）懸浮粒子的測試方法[3,4]所提出的檢測布點見圖1。

采樣點數量：

4.1.2 環境監測布點的實際設計

圖2 顯示了凍干車間檢測布點的實際設計。

“7”號位為B 級背景，選擇靠近門，除B 背景區的監測外，可兼顧人流進出的風險；B 級區的監測點通常通過風險評估，只要安裝一個就可以符合要求。

如果產品還沒被完全封口，考慮裝填區在凍干機之前是A 級區，所以“5” 和 “6”號位需要監測。

圖1 遵循規范的凍干線粒子布點

圖2 實際生產的凍干線粒子布點

4.2 環境監測的布點原則

從以上兩個設計中，我們可以得出，選擇粒子監測點，參考ISO 14644-1 等的要求，如采取潔凈區面積開根號取整數原則，無疑這個數量是比較大的，而且沒有真正監測到風險點；在線粒子監測的設計中，除了參考規范外，還要考慮藥廠的實際生產情況，基于產品性質、工藝特點、操作屬性、風險評估結果來確定。

4.2.1 GMP（2010 版）中規定[2]

根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控。

4.2.2 歐盟相關規定[5]

Monitoring locations based on a formal risk analysis study and the results obtained during classification.

（監測位置的選擇應該基于正式的分析評估研究以及在驗證過程中獲得數據。）

4.2.3 FDA 相關規定[6]

Measurements taken at sites where there is the most potential to the exposed sterilized product, containers, and closures.

（測量點選擇在風險最大的位置，如暴露的無菌藥品、容器和瓶塞。）

4.3 環境監測點選擇的分析

綜合以上法規中相關描述，我們采取的原則是：

空氣直接和藥品接觸的區域一定布點，空氣可能和藥品接觸的區域按背景區的布點規則布點，空氣不和藥品接觸的區域不需要布點 。

其他溫濕度、壓差、風速等參數的布點原則與之類似；不同工藝及產品有差異，需要做針對性的優化設計，這里限于篇幅，不做詳細論述，概括幾條：

- 選擇能夠最具備代表性的環境參數；- 方便取樣，取樣操作不會對環境產生新的污染 ；- 監測點不會受到其他干擾，對監測結果產生影響。

5 生產環境的風險評估

前面闡述了關于環境監測系統（EMS）的基本設計概念，歸根結底，我們需要通過EMS 提高或保證藥品生產環境，盡量規避風險的產生或發生后如何處理。

風險一直存在于我們的藥品生產過程中，但如何對風險進行量化？下面通過風險分析理論，做一簡要說明。

5.1 劃分風險等級

我們從風險發生的可能性和嚴重性兩方面分析，量化得出風險等級。

5.1.1 風險發生的可能性

對于風險發生可能性的估計（基于連續的操作過程），這些可能性有以下幾個等級：

低（Low）= 該風險每年出現一次；

中（Medium）= 該風險每月出現一次；

高（High）= 該風險每周出現一次。

5.1.2 風險造成的嚴重性

對風險造成結果的嚴重性估計：

低（Low） = 輕微的后果，其造成的影響會快速消退；

中（Medium） = 中等的后果，其造成影響處于短期與中期之間；

高（High） = 嚴重的后果，會造成長期影響或短期的災難性影響。

圖3 是關于可能性與嚴重性的綜合評估，得出初步的風險等級（Class1～3）：

圖3 風險等級模型

5.2 劃分優先等級

風險等級確定后，我們下一步需要對于這些風險的可監測性做一評估和量化；對于風險情境，估計其被發現的可能性有以下幾個等級：

低（Low） = 發生三次的情況下，可能只有一次被發現，或者更少，因而可能性較低，相應的風險度就高；

中（Medium） = 發生兩次的情況下，可能一次被發現，因而可能性中等；

高（High） = 很可能每次發生都發現，因而可能性高，由于偵測性高，風險性就低。

綜合風險等級和可監測性，根據圖4 模型，一個風險情境的優先等級展現出來，從中可以判斷哪個情境需要給予措施。

5.3 風險評價及應采取的措施

用來最小化風險情境及其影響程度的措施種類：低（Low） = 對于低優先等級的，沒有必要進行一般的日常測試，而是建議進行一些安裝測試；

圖4 優先等級模型

中（Medium） = 對于中等優先等級的，建議進行安裝測試，而一般的日常測試應該在驗證總結報告中給予描述和評價；

高（High） = 高優先等級意味著高風險，因而需要更多的測試來最小化風險，這些測試可能會包含系統的改變，應該進行日常的測試。

根據以上理論，以某灌裝生產線為例，得出表3的風險評價。

表3 某灌裝生產線風險評價表（樣表）

6 結束語

EMS 的設計，首先需要熟悉GMP 等相關法規，其次針對不同藥品生產需求，運用風險控制理論進行深化設計，選擇合適的產品和方案，最終完成一套性價比高的環境監測系統。

[1] ISPE Headquarters (Corporate Author), GAMP5-A Risk-based Approach to Compliant GxP Computerized Systems[Z]. April 1, 2008. ISBN-13: 978-1931879613.

[2] 國家衛生部.藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）[S].

[3] EU, Annex 1-Manufacture of Sterile Medicinal Products[Z]. March 1, 2009.

[4] ISO14644-1，潔凈室和相關受控環境-空氣潔凈度等級劃分[S].

[5] GBT16292-2010，醫藥工業潔凈室（區）懸浮粒子的測試方法[S].

[6] FDA, Guidance for Industry-Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – CGMP[S]. September 2004.