氨磷汀聯合紅細胞生成素治療骨髓增生異常綜合征患者的效果觀察

朱琳燕，汪玉芳，陳世明，柯金勇

論著·臨床

氨磷汀聯合紅細胞生成素治療骨髓增生異常綜合征患者的效果觀察

朱琳燕，汪玉芳，陳世明，柯金勇

目的探討氨磷汀聯合紅細胞生成素治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的臨床療效。方法對血液內科收治的MDS患者28例采用隨機數字表法分為聯合組和對照組各14例，對照組采用氨磷汀0.5 g靜脈滴注，聯合組在對照組基礎上加用紅細胞生成素6 000 U皮下注射，3次/周，療程3個月，比較2組患者的臨床療效。結果治療前2組的白細胞、血小板、血紅蛋白比較差異不顯著(P>0.05)，治療后2組均升高，但差異亦無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后，脫離輸血+輸血量減少50%以上的患者比例聯合組為78.57%，高于對照組的35.72%，差異有統計學意義(χ2=5.250，P=0.022)。聯合組近期總有效率為78.57%，高于對照組的64.29%，但差異無統計學意義(χ2=0.700，P=0.403)。2組患者的1年生存率均為100%，2年生存率與3年生存率比較，聯合組均高于對照組(78.57% vs 57.14%，57.14% vs. 35.71%)，但差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組中位生存時間為32個月，顯著長于對照組的25個月(χ2=3.532，P=0.038)。結論氨磷汀聯合紅細胞生成素治療MDS對改善患者的血象及生存時間有一定作用。

氨磷?。患t細胞生成素；骨髓增生異常綜合征；不良反應

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是一種造血干細胞異常克隆性疾病，常發于老年患者?；颊叩闹饕R床特征是骨髓無效造血，外周血細胞減少，且向急性白血病轉化[1]。由于MDS患者骨髓增生減低，臟器功能較差，且伴有外周血白細胞、血小板減少，臨床治療較為困難。氨磷汀可以緩解患者的臨床癥狀，穩定病情，但遠期治療效果不顯著。聯合紅細胞生成素可以改善患者白細胞、血小板與血紅蛋白狀況，減少輸血量，提高中位生存時間[2]?，F觀察氨磷汀聯合紅細胞生成素治療MDS的臨床效果及應用價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年2月—2011年4月我院血液內科收治MDS患者28例，均符合2008年“WHO造血和淋巴組織瘤分型”MDS診斷分型標準[3]；排除標準：年齡<18歲或>80歲的患者；身體狀況評分(ECOG)3～5分；妊娠或哺乳期婦女；肝腎功能嚴重障礙的患者。納入標準：患者年齡≥18歲；ECOG為0～2分；既往未接受過紅細胞生成素的治療；預計生存期>6個月。28例患者隨機分為2組，每組14例。聯合組：男8例，女6例，年齡24～76(59.4±12.8)歲，病程1.1～15.2(7.8±7.4)個月；分型：低?；颊?0例，其中難治性貧血(RA) 5例、難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多(RAS) 5例；高危患者4例，難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)2例、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)2例。對照組14例，男9例，女5例，年齡27～79(60.4±14.8)歲，病程1.2～15.5(8.1±7.7)個月；分型：低危9例，其中RA 6例、RAS 3例；高?；颊?例，RAEB 3例，CMML 2例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準，且患者或其家屬簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 對照組：氨磷汀0.5g (深圳市資福藥業有限公司生產)加入生理鹽水100 ml內靜脈滴注，1次/d。聯合組：患者在對照組基礎上加用紅細胞生成素(麒麟鯤鵬生物藥業有限公司生產)6 000U皮下注射，3次/周。療程均3個月。

1.3 觀察指標 觀測白細胞、血小板、血紅蛋白，輸血量，臨床療效及1、2、3年生存情況。

1.4 療效評定 MDS臨床療效參照MDS國際工作組療效判定標準[4]，完全緩解(CR)：骨髓原始細胞量<5%，3系無病態造血，外周血3系正常；部分緩解(PR)：骨髓原始細胞較治療前減少50%，細胞核形態學無改變，外周血3系正常；穩定(SD)：療效判定未達到PR，病情未進一步惡化；無效：骨髓原始細胞增加>50%，外周血細胞減少。總有效率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。輸血量減少50%以上判定為治療有效。

2 結 果

2.1 白細胞、血小板、血紅蛋白變化 治療前2組白細胞、血小板、血紅蛋白比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后較治療前均好轉但差異無統計學意義(P>0.05)，聯合組雖較對照組升高明顯但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 輸血情況 聯合組治療有效率為78.57%，顯著高于對照組的35.72%，差異有統計學意義(χ2=5.250，P=0.022)。見表2。

表2 2組患者輸血情況比較 [例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.3 近期療效 聯合組近期總有效率為78.57%，高于對照組的64.29%，但差異無統計學意義(χ2=0.700，P=0.403)。見表3。

表3 2組患者的近期臨床療效 [例(%)]

2.4 3年生存率及中位生存時間 2組患者的1年生存率均為100%， 2年生存率與3年生存率比較，聯合組均高于對照組但差異均不顯著(P>0.05),見表3。聯合組患者中位生存時間為32個月，顯著長于對照組的25個月(χ2=3.532，P=0.038)。見圖1。

表1 2組患者的白細胞、血小板、血紅蛋白比較

表4 2組患者的生存率情況 [例(%)]

圖1 2組患者的生存函數圖

3 討 論

MDS是造血干細胞增殖分化異常而導致的造血功能障礙。其病變為造血干細胞發育異常，導致無效造血及惡性轉化危險性增高。MDS實質為惡性克隆性疾病，轉變成白血病的危險率較高，其轉化率為30%[5]。對MDS患者威脅最大的是頑固性血細胞減少而導致的貧血、感染、出血以及生活質量下降。因此在治療過程中應以提高血細胞數量及保持良好生活質量為主[6，7]。氨磷汀(amifostine,AMF)是一種氨基硫醇藥物，可以有效刺激正常造血增殖，對MDS患者造血細胞凋亡產生抑制性，促進祖細胞增殖。臨床常規使用AMF，可以穩定患者病情，緩解臨床癥狀，但遠期治療效果不顯著[8]。本研究通過對28例骨髓增生異常綜合征患者的臨床資料進行回顧性分析，分別對比氨磷汀單用及其聯合紅細胞生成素2種治療方法的治療效果及應用價值，同時分析2種治療方法的臨床治療特征。結果顯示，聯合組患者臨床治療總有效率為78.57%顯著高于對照組的64.29%(P>0.05)，且中位生存時間顯著長于對照組患者(P<0.05)。

紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)是一種人體內部促進紅細胞生成的糖蛋白，其分子量為30～39 kD，主要是由腎臟的氧感受器受缺氧刺激后產生，且由皮質單位的腎小管周圍毛細血管內皮細胞或成纖維細胞組成[9]。EPO可以有效刺激骨髓紅系祖細胞生長、增生、分化與成熟，改善MDS患者相關貧血，減輕患者輸血依賴程度，提高生活質量，延長生存期。其可能機制為EPO有效抑制紅系祖細胞凋亡，對抗其他多種細胞凋亡發揮器官保護作用。有效減少致炎因子釋放，激活內源性保護機制，發揮有效的抗炎作用[10]。有效增強多種抗氧化酶活性，加強紅細胞等多種細胞膜的穩定性，減少細胞損害。不斷促進新血管生成，維持與重建血供，促進損傷細胞的全面修復。EPO還可以通過T淋巴細胞增殖，有效刺激B淋巴細胞產生抗體，加強中性粒細胞吞噬，改善紅細胞免疫缺陷，提高機體免疫力[11]。本結果顯示，聯合組患者治療后脫離輸血+輸血量減少50%以上的患者比例高于對照組患者(P<0.05)，且白細胞、血小板、血紅蛋白均顯著高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。這表明骨髓增生異常綜合征的臨床治療中，氨磷汀聯合紅細胞生成素的治療效果顯著性高于單用氨磷汀，具有更高的臨床應用價值，這一結果和相關文獻報道的數據相一致[12]。因此，我們認為，臨床上對于MDS患者的治療，建議采用聯合治療方案，緩解患者的臨床癥狀，提高疾病的治療效率。

綜上所述，氨磷汀聯合紅細胞生成素治療骨髓增生異常綜合征具有顯著的臨床療效，全面有效治療MDS，有效改善患者的血象，提高中位生存時間，減少并發癥的發生，安全性較高，值得在臨床中進一步推廣與使用。

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3 Pang WW,Pluvinage JV,Price EA,et al.Hematopoietic stem cell and progenitor cell mechanisms in myelodysplastic syndromes[J].Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(8):3011-3016.

4 米惠晶,付蓉,王化泉,等.骨髓增生異常綜合征患者外周血自然殺傷細胞的變化及臨床意義[J].中華醫學雜志,2014,94(10):737-741.

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6 楊金平，路中，戚麗，等.骨髓增生異常綜合征骨髓細胞凋亡的研究[J].疑難病雜志，2005，4(6)：331-333.

7 馬印圖，李振奇，王更銀，等.骨髓增生異常綜合征患者多種血型抗體致配血困難[J].臨床誤診誤治,2012，25(1)：77-78.

8 張宏麗,秦鐵軍,徐澤鋒,等.重組人EPO治療較低危骨髓增生異常綜合征的臨床療效分析[J].中華血液學雜志,2014,35(1):18-23.

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12 高飛,許勇鋼,楊曉紅,等.青黃散聯合健脾補腎中藥對骨髓增生異常綜合征患者骨髓單個核細胞內缺氧誘導因子-1α的影響[J].中國中西醫結合雜志,2014,34(2):174-178.

ClinicaleffectofamifostinecombinedwitherythropoietininthetreatmentofpatientswithMDS

ZHULinyan*,WANGYufang,CHENShiming,KEJinyong.

*DepartmentofInternalMedicine,HuangshiCentralHospital,HubeiProvince,Huangshi435000,China

WANGYufang，E-mail:59615225@qq.com

ObjectiveTo investigate the effect of amifostine combined with erythropoietin in the treatment of myelodysplastic syndrome (MDS).MethodsTwenty-eight MDS patients from the Department of internal medicine were randomly divided into combined group and control group with 14 cases in each group, the control group used amifostine intravenous infusion of 0.5 g, the combined group besides the treatment as the control group, also use of erythropoietin 6 000 U subcutaneous injections, 3 times/week, the course of treatment was 3 months, the clinical curative effect of 2 groups were compared.ResultsBefore treatment, white blood cells, platelets, hemoglobin did not show significant difference between the 2 groups (P>0.05), after treatment, these indices in the 2 groups were increased but the difference was not statistically significant (P>0.05), after 3 months of treatment, blood transfusion and transfusion volume reduced more than 50%’s proportion in the combined group was 78.57%, higher than 35.72% in the control group, the difference was statistically significant (χ2=5.250,P=0.022). The combined group’s total effective rate was 78.57%, higher than 64.29% in the control group, but the difference was not statistically significant (χ2=0.700,P=0.403). The 1 year survival rate of 2 groups of patients were 100%, 2 year survival rate, compared with the 3 year survival rate, the combined group were higher than that of control group (78.57% vs. 57.14%, 57.14% vs. 35.71%), but the difference was not statistically significant (P>0.05). Combined group’s median survival time was 32 months, significantly longer than the 25 months in the control group (χ2=3.532,P=0.038).ConclusionAmifostine combined with erythropoietin in the treatment of MDS have certain effect to improve the blood and the survival time of the patients.

Amifostine; Erythropoietin; Myelodysplastic syndrome; Adverse reaction

435000 湖北省黃石中心醫院/湖北理工學院附屬醫院腫瘤內科(朱琳燕)，血液內科(汪玉芳、陳世明、柯金勇)

汪玉芳，E-mail:59615225@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.012

2014-08-30)