胡貴綜述 趙陰環審校

綜 述

mTOR信號通路對T淋巴細胞調控的研究進展

胡貴綜述 趙陰環審校

mTOR信號通路；細胞代謝；T淋巴細胞；調節

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種重要的細胞能量代謝信號通路。此通路能夠整合來自細胞內外能量、營養及各種生長因子信號，參與調節細胞生長、增殖、代謝和存活等，是細胞生長的中心調控因子。雷帕霉素是一種大環內酯類藥物，為此信號通路的主要抑制劑。經抗原識別，初始T細胞進行快速擴增和活化。這種擴增所需求的能量是巨大的，且T細胞激活伴隨著細胞代謝的變化。而mTOR信號調控多種代謝過程，因此其在誘導T細胞功能和分化中起到關鍵作用。本文通過具體的分子機制來討論mTOR在T細胞增殖、分化及激活中的作用。

1 mTOR與 T細胞代謝的關系

在有氧條件下，細胞通常采用三羧酸(TCA)循環和線粒體呼吸，因為此途徑是以ATP形式產生能量最有效的方式。然而，對于淋巴細胞情況則相反，淋巴細胞利用氧化酵解，所謂Warburg效應，以產生三磷酸腺苷。淋巴細胞的活化需要明顯增加蛋白質、核苷酸和脂類合成[1]。研究人員已經提出，盡管糖酵解生成ATP低，但此代謝途徑產生的副產物是生物合成所必需的。mTOR在調節這一代謝活動中起核心作用 ，使得它成為代謝和免疫功能調節的重要紐帶 。在靜息狀態下，淋巴細胞采用自噬方式進行分解代謝，而mTOR是自噬發生的重要抑制性通路，且淋巴細胞的生存需要眾多的轉錄調控因子參與。例如，kruppel-like factor 2(KLF2)和FOXOs通過mTORC2活化被抑制產生，且促進抑制蛋白表達。在活化后，T細胞切換到糖酵解以獲得能量并合成底物，從而轉變為合成代謝。也就是說，從靜息T細胞到活化T細胞的過渡需要上調代謝機制，涉及參與營養物質的攝取和糖酵解[2]。此代謝啟動的關鍵與免疫衍生激活信號密切相關。例如，CD28-誘導型PI3K活化誘導Akt活化，反過來又促進葡萄糖轉運表面表達。此外，在糖酵解和葡萄糖攝取中， 活化的mTORC1通路通過HIF促進相關的蛋白質表達，而SREBP的mTORC1依賴性激活導致戊糖磷酸途徑和脂肪酸酸以及甾醇合成關鍵蛋白上調。阻斷這些途徑可抑制T細胞活化。例如，二甲雙胍和AICAR，通過模仿能源枯竭和激活AMPK(mTORC1的抑制劑)從而抑制IL-2產生并促進T細胞失活[3]。同樣，葡萄糖類似物和mTORC1抑制劑2-脫氧葡萄糖(2-DG)也阻斷T細胞產生細胞因子并促使其失活。即使生長因子刺激充足，mTORC1活化仍需氨基酸的存在。細胞內亮氨酸濃度與mTOR通路促進Th1細胞 、Th2細胞和Th17細胞產生相關。即使在 mTORC1活化的存在，亮氨酸拮抗劑N-乙酰基-leucineamide 也能抑制mTORC1的活性。而T細胞的活化可通過APCs進行調節色氨酸。因此，免疫細胞代謝抑制可以導致其免疫功能的抑制[4, 5]。

2 mTOR和T細胞轉運的聯系

3 mTOR調節T細胞增殖、分化、激活及功能

雷帕霉素是一種具有強效免疫抑制作用的低效抗生素。類似FK506，雷帕霉素作用取決于其結合免疫親和素FKBP12能力。與FK506(環孢霉素A，其中結合了免疫親環素)不同的是雷帕霉素并不抑制鈣調磷酸酶，因而不抑制由T細胞受體(TCR)誘導的NF-AT活性。因此，雷帕霉素不能快速抑制許多TCR誘導基因表達。這包括一些細胞因子基因如IL-2、IFN-γ和TNF-α，以及所述NF-AT依賴型抑制蛋白質基因如CBL-B、GRAIL、DGK-α和轉錄因子Egr2、EGR-3等[9]。最初，研究人員認為， 雷帕霉素的免疫抑制作用是由于其抑制T細胞增殖能力。mTOR活性導致細胞周期抑制劑p27蛋白降解， 以及細胞周期蛋白D3表達增加。在不存在增殖時，初始模型顯示，無反應性T細胞是由于TCR的參與，IL-2誘導型T細胞增生并使其無能。 事實上，即使在共刺激的情況下，雷帕霉素也能促使T細胞無反應。進一步的研究表明 ，不存在mTOR信號通路抑制時，細胞周期阻滯在G1期，但不能誘導效應細胞失能。這些研究表明，雷帕霉素促進T細胞失能是通過抑制mTOR，而不是通過抑制增殖[10]。

3.4 mTOR調節Th17細胞 mTOR信號通路被認為是一個調節細胞周期和細胞生長的信號匯聚(convergence)，在自噬中起中心調控點作用[33]。mTOR通路通過影響白細胞介素(IL-10和IL-1)、血小板源性生長因子(PDGF)及集落刺激因子等分子的穩定性來影響Th17炎性細胞因子表達[33]，TH17通過p38MAPK有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)途徑致炎[34]，體內存在動態網絡控制Th17細胞[35]。絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt (the serine/threonine kinase Akt) 對調節天然型Th17(nTH17)細胞發育有重要作用，盡管誘導型Th17(iTH17)的產生需要。Akt和mTORC1-ARNT-HIFa 軸下游通路調節nTH17，且nTH17的發育為mTORC1非依賴性。相反，mTORC2 和 Foxo 蛋白抑制劑對(nTH17)細胞發育重要，而且Akt的不同表型控制TH17亞群產生，刪除Akt2而保留Akt1導致iTH17缺陷[36]。

4 小結與展望

T淋巴細胞是人體重要的免疫細胞，其不僅參與抗病毒、寄生蟲等細胞免疫，在以抗體介導的體液免疫中仍有重要作用。隨著分子生物學的研究進展，細胞自噬產生的代謝微環境對細胞本身及對其他細胞的影響越來越受重視。mTOR信號通路在T淋巴細胞活化、增殖、分化已經有了一定的基礎研究，但在具體疾病中，細胞內外環境差異所產生不同內外環境時，mTOR信號通路在T淋巴細胞調節中的作用有待于進一步深入研究。

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《疑難病雜志》述評欄目征稿

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10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.036

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