培美曲塞與吉西他濱分別聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的療效比較

王 娟 黃顯實 莫艷芳

培美曲塞與吉西他濱分別聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的療效比較

王 娟 黃顯實 莫艷芳

目的 比較培美曲塞聯合卡鉑與吉西他濱聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效及不良反應。方法 60例經病理組織學或(和)細胞學檢查確診的ⅢB或Ⅳ期非小細胞肺癌患者，其中培美曲塞組(PC)28例，吉西他濱組(GC)32例，分別給予培美曲塞聯合卡鉑和吉西他濱聯合卡鉑方案進行4個周期的治療。評估近期療效和不良反應。結果 PC組和GC組的部分緩解率分別為46.4%和43.7%。疾病控制率分別為85.7%和81.2%。PC組OS=7.3個月；GC組OS=7.0個月，P=0.63。PC組與GC組3～4級白細胞減少癥分別為43.8%和24.9%(P=0.001)，中性粒細胞減少癥分別為50.0%和42.8%(P=0.024)，血小板減少癥分別為53.0%和25.0%(P=0.001)。結論 培美曲塞聯合卡鉑和吉西他濱聯合卡鉑治療晚期非小細胞肺癌療效相近，培美曲塞組不良反應少，安全性更好。

培美曲塞；吉西他濱；卡鉑；晚期非小細胞肺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2014,29:1577～1579)

我國肺癌患者約為癌癥患者的23%，而非小細胞肺癌約占肺癌的80%[1]。本研究旨在比較培美曲塞聯合卡鉑和吉西他濱聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的療效，為臨床應用提供依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2009年-2013年5月經病理組織學或細胞學確診的60例晚期非小細胞肺癌老年患者。納入標準：組織學或細胞學證實為ⅢB期～Ⅳ期非小細胞肺癌患者；WHO體能評分(PS)0～2分；需接受化療且未接受放療者；骨髓、肝功能正常，肌酸酐清除率為45 ml/min(Cockroft-Gault公式)。60例患者分為培美曲塞+卡鉑(PC組)28例，年齡64歲，范圍55～90歲。吉西他濱+卡鉑(GC組)32例，年齡均值66歲，范圍55～84歲。本研究獲得患者知情同意書和醫學倫理委員會的批準。2組患者一般資料見表1。

表1 患者人口統計和疾病特征(例，%)

1.2 治療方法

PC組：第1天，培美曲塞二鈉500 mg/m2靜脈滴注20 min；第2天，加用卡鉑AUC=5。治療前1周開始補充葉酸500 μg/d或富含葉酸500 μg的復合維生素片，合并維生素B12肌肉注射1 000 μg。持續至化療結束后3周。培美曲塞靜脈化療前日、化療當日、化療次日連續3天每天口服地塞米松片4 mg bid?？ㄣK劑量如果患者年齡≥75歲，劑量則減少25%。GC組：第1天和第8天，吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注30 min，第2天，加用卡鉑AUC=5?；?個周期，每個周期21天。

1.3 患者隨訪

采用電話隨訪或者門診隨訪。采用美國國立癌癥研究所通用毒性標準(CTC)第3.0版評價毒性。

1.4 療效評價

近期療效評價標準分為完全緩解CR，部分緩解PR，病情穩定SD以及疾病進展PD。有效率RR=(CR+PR)/所有病例×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/所有病例×100%。無進展生存時間定義為治療開始至疾病進展時間。

1.5 統計學方法

所有數據采用SPSS19.0統計軟件包進行分析。生存資料分析采用Kaplan-Meier方法估算。對數秩檢驗比較存活數據。Cox比例風險的方法計算風險比(HR)。Pearson χ2和Fisher精確檢驗計量資料。P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果

PC組化療平均周期3.3，GC組3.1(P=0.037)。完成4個周期患者比例PC組72%，GC組62%(P=0.030)，PC組和GC組的部分緩解率分別為46.4%和43.7%(χ2=0.01，P=0.996)。疾病控制率分別為85.7%和81.2%(χ2=0.197，P=0.701)。見表2。

表2 2種方案一線治療NSCLC的近期療效比較/例

2.2 不良反應

GC 組與PC組3～4級白細胞減少癥分別為43.8%和24.9%(P=0.001)，中性粒細胞減少癥分別為50.0%和42.8%(P=0.024)，血小板減少癥分別為53.0%和25.0%(P=0.001)，見表3。2組治療期間最常見的3～4級毒副作用為感染(二者均為9%，P=0.98)和惡心癥狀(PC：3%，GC：4%，P=0.43)。

表3 血液學毒性及輸血、生長因子輸注情況(例，%)

2.3 總體生存率

2組的中位總生存期無明顯差異(PC：7.3個月，GC：7.0個月，P=0.63)，1年生存率(PC：34%，GC：31%)。PS 0～1分患者生存期(PC：8.7個月，GC：7.7個月，P=0.51)，PS 2分患者生存期(PC：4.3個月，GC：5.1個月，P=0.54)。

3 討論

肺癌，又稱“支氣管肺癌”，其腫瘤細胞起源于支氣管黏膜或腺體常有區域淋巴結和血行轉移。含鉑類的化療方案可以延長生存期，改善癥狀控制，提高生活質量。組織學類型對于全身治療方案的選擇非常重要。PS較差(PS 3～4)的任何年齡的患者都不能從化療(細胞毒藥物治療)中獲益，這類患者如EGFR突變陽性可使用厄洛替尼或吉非替尼。有證據表明，卡鉑聯合培美曲塞用于非鱗狀細胞癌較卡鉑聯合吉西他濱療效更優且毒性更低。培美曲塞(pemetrexet alimta)是一個新的多靶點葉酸拮抗劑，可抑制胸苷酸合酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸轉甲酰酶(GARFT)，從而阻斷腫瘤DNA復制、細胞分裂所需的酶，抑制了腫瘤的生長。胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TYMS)基因編碼的胸苷酸合成酶是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是腫瘤生長的重要因子，同時它是培美曲塞發揮作用的目標酶。在NSCLC的臨床研究中顯示，TYMS mRNA表達水平與培美曲塞療效密切相關。TYMS mRNA表達水平低的患者接受培美曲塞治療的效果好，中位生存期較長，反之，表達水平高的患者療效較差。Hanna等報告一組多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗，571例患者隨機分組接受pemetrexet 500 mg/m2靜脈輸注，第1天伴B12、葉酸、地塞米松注射，另一組為泰索帝75 mg/m2，靜脈輸注，第1天，每21天為一療程，有效率均為7.9%，中位疾病無進展期為3個月。另57例臨床試驗證明，在含鉑或TAX方案治療失敗后的患者中應用pemetrexet或泰索帝，RR分別為9.1%及8.8%，中位生存期達8.3個月及7.9個月。國內黃巖等[2]的Ⅲ期多中心臨床研究結果顯示培美曲塞或吉西他濱聯合卡鉑的mPFS 分別為5.6個月和 4.7個月，有延長趨勢。兩個metal分析表明，卡鉑與第三代化療藥物組合，可以顯著提高患者生存率。

本研究中采用的另一種對比性抗腫瘤藥物吉西他濱也有其自身作用靶點。核糖核苷酸還原酶(ribonucleotide reductase，RR)是DNA合成通路中的限速酶，它有2個亞單位RRM1和RRM2，其中RRM1是腫瘤抑制基因，也是吉西他濱的主要作用靶點。臨床研究顯示，患者RRM1 mRNA表達水平與吉西他濱的療效相關，RRM1 mRNA表達水平低的患者接受吉西他濱治療療效好，中位生存期長。本研究比較培美曲塞聯合卡鉑與吉西他濱聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效及不良反應。研究結果發現2個治療方案的治療有效率和疾病控制率類似，總體生存率組間沒有差異。治療后不良反應比較結果發現GC組存在更多血液學不良反應，這與已有研究報道相同[3]。PS不同評分患者進行組間生存率比較發現，各治療組之間無顯著差異[4]。由此，總體認為2種治療方法的耐受性，不良反應和疾病控制程度相似。此外總體生存率沒有顯著的組間差異[5]。基于前人的研究經驗[6]，本研究選用較低劑量卡鉑(AUC=5)。我們的研究結果顯示出更多的血液毒性，需要進一步確認劑量，降低不良反應。生存數據與前人的試驗觀察是一致的[7]。總體生存比先前的試驗(晚期NSCLC，吉西他濱+卡鉑)稍短，而PS 0～1分的患者整體存活率仍然具有可比性[8]。本研究中的晚期NSCLC患者接受培美曲塞+卡鉑(PC)或吉西他濱+卡鉑(GC)治療，2組中位總生存期相似。

總之，培美曲塞聯合卡鉑和吉西他濱聯合卡鉑一線治療晚期非小細胞肺癌療效相近，PC組不良反應少，安全性更好。

[1] 施 勛，余 張.培美曲塞或吉西他濱聯合卡鉑一線治療老年晚期非小細胞肺癌的療效和安全性〔J〕.中華腫瘤雜志，2013，35(3)：221-224.

[2] 黃 巖，劉云鵬，周建英，等.培美曲塞聯合卡鉑對比吉西他濱聯合卡鉑一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌的隨機，對照，多中心臨床研究〔J〕.中國肺癌雜志，2012，15(10)：576-582.

[3] 張德耕，趙晨星，黃俊星，等.培美曲塞二鈉聯合卡鉑與吉西他濱聯合卡鉑治療中晚期非小細胞肺癌的臨床對比研究〔J〕.中國醫院用藥評價與分析，2010，10(11)：1018-1020.

[4] 鄭 偉，高振華，田 欣.培美曲塞聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.中國老年學雜志，2008，28(5)：483-485.

[5] 李 淼，晉國權.吉西他濱聯合卡鉑對晚期肺鱗癌及肺腺癌治療的臨床療效比較〔J〕.臨床肺科雜志，2013，18(2)：211-212.

[6] 李 軍，徐向英.培美曲塞在非小細胞肺癌治療中的應用〔J〕.國際腫瘤學雜志，2013，40(2)：123-126.

[7] 劉 濤.培美曲塞二鈉聯合卡鉑治療70例晚期非小細胞肺癌 (非鱗癌)的療效分析〔J〕.中國實用醫藥，2013，8(8)：146-147.

[8] 陳 亮，周 杰.培美曲塞聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.海峽藥學，2013，25(6)：68-69.

(編輯：甘 艷)

Comparative Study of the Efficacy of Pemetrexed plus Carboplatin and Gemcitabine plus Carboplatin for Elderly Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

WANGJuan，HUANGXianshi，MOYanfang.

MinzuHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion，Nanning，530001

Objective To compare the efficacy and toxicities of pemetrexed plus carboplatin and gemcitabine plus carboplatin for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods 60 patients with stage ⅢB or Ⅳ non-small cell cancer were divided into pemetrexed group (PC)28 cases and gemcitabine group (GC)32 patients.Each group was given pemetrexed plus carboplatin and gemcitabine plus carboplatin for 4 cycles.The short-term efficacy and toxicities of the 2 groups were analyzed.Results Partial remission rates of the PC group and GC group were 46.4% and 43.7%，respectively.The disease control rates of the PC group and GC group were 85.7% and 81.2%，respectively.PC group OS=7.3 months；GC group OS=7.0 months，P=0.63.Stage 3～4 leukopenia of the GC group and the PC group were 43.8% and 24.9% (P=0.001)，neutropenia syndrome of the GC group and the PC group were 50.0% and 42.8% (P=0.024)，and platelet thrombocytopenia of the GC group and the PC group were 53.0% and 25.0% (P=0.001).Conclusion Pemetrexed plus carboplatin and gemcitabine plus carboplatin for advanced non-small cell lung cancer has similar efficacy.Pemetrexed plus carboplatin has fewer adverse reactions and better security.

Pemetrexed；Gemcitabine；Carboplatin；Advanced non-small cell lung cancer

530001 廣西醫科大學附屬民族醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.021

R734.2

A

1001-5930(2014)12-1577-03

2014-10-09

2014-10-24)