單藥卡培他濱與改良FOLFOX4方案治療老年晚期胃癌的比較研究

劉冬蘭 王艷華 萬以葉

單藥卡培他濱與改良FOLFOX4方案治療老年晚期胃癌的比較研究

劉冬蘭 王艷華 萬以葉

卡培他濱；FOLFOX4；晚期胃癌

胃癌為全球范圍內第四大常見腫瘤，其死亡率僅次于肺癌。隨著人口老齡化，老年人(≥65歲)目前仍是胃癌的高發(fā)人群。老年胃癌因確診時多為中晚期，無法行根治性切除，以化療為主的綜合治療是其主要治療手段，但由于老年人特殊的生理功能特點，化療藥物的選擇受到很大程度的限制。因此，尋找安全有效的化療藥物或合適的化療方案是現(xiàn)階段的重要課題。本研究回顧性比較單藥卡培他濱及改良FOLFOX4方案治療老年晚期胃癌的療效和不良反應，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2009年2月至2012年12月我科收治的60例經病理檢查證實的晚期胃癌患者，均為初治者，年齡65～89歲，能夠口服給藥，ECOG評分≤2分，預計生存期≥3個月，造血功能及心、肝、腎功能基本正常，至少有1個CT或MRI可評價的病灶，排除伴有嚴重并發(fā)癥(活動性消化道出血，胃腸穿孔)和未控制的內科疾患或感染，或精神疾病者。30例患者接受單藥卡培他濱(A組)治療；30例患者接受改良FOLFOX4方案(B組)治療。A組患者中男性19例，女性11例，中位年齡73歲(66～89歲)；ECOG評分0～1分16例，2分14例；高、中分化癌9例，低、未分化癌16例，不詳5例；肝轉移14例，淋巴結轉移18例，其它9例；1個組織或器官轉移者14例，2個12例，3個及3個以上者4例。B組患者中男性21例，女性9例，中位年齡69歲(65～76歲)；ECOG評分0～1分18例，2分12例；高、中分化癌8例，低、未分化癌18例，不詳4例；肝轉移12例，淋巴結轉移19例，其它10例；1個組織或器官轉移者13例，2個11例，3個及3個以上者6例。2組患者在性別、年齡、組織學分級，ECOG評分，原發(fā)灶部位，轉移部位等方面基本一致，具有可比性。

1.2 治療方法

A組方案：Xelodar 1 000 mg/m2口服，每天2次，d1-14，q3W重復。B組方案：L-OHP 85 mg/m2靜脈滴注2 h，d1；CF 200 mg/m2靜脈滴注2 h，d1～d2；5-FU 2 000 mg/m2持續(xù)靜脈泵入48 h，d1～d2，q2W重復。A組患者化療期間口服維生素B6片以預防手足綜合征，B組方案治療前常規(guī)應用5-HT3受體拮抗劑止吐，出現(xiàn)骨髓抑制時給予粒細胞集落刺激因子、血小板生長因子或輸血等對癥處理。化療期間注意保暖，避免冷刺激。

1.3 療效和不良反應評價

A組患者2個周期化療后評價療效，B組患者3～4個周期化療后評價療效，且評價有效病例2個月后確認。按照RECIST1.0標準分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SL)及疾病進展(PD)，以CR+PR計算有效率(RR)，CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。腫瘤進展時間(TTP)定義為治療開始至腫瘤進展的時間。總生存時間(OS)定義為從治療開始至患者死亡或末次隨訪時間。每周期化療評價不良反應，按照NCICTC3.0毒性分組標準分為0～4級。本研究隨訪截止于2013年12月30日。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0版軟件進行處理，計數(shù)資料比較用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

所有患者均可評價療效，A組患者共完成128個化療周期，中位4個周期，獲CR 0例，PR 12例，SD 9例，PD 9例，B組患者共完成146個化療周期，中位5個周期，獲CR 1例，PR 13例，SD 8例，PD8例。2組的RR(40.0%vs 46.7%)和DCR (70.0%vs 73.3%)，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 遠期療效

中位隨訪時間為16個月，至隨訪截至日期，A組方案1例存活，B組方案2例存活。A組和B組的中位TTP分別為5.9個月(95%CI：4.5～10.9個月)和6.7個月(95%CI：4.5～7.2個月)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；A組和B組中位OS分別為9.2個月(95%CI：8.1～10.7)和11.2個月(95%CI：7.8～14.5個月)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 不良反應

60例患者均可評價不良反應，無治療相關性死亡發(fā)生。A組有12例患者完成4個周期以上的化療，B組有14例患者完成6個周期以上的化療。A組1例因手足綜合征推遲治療1周以上，B組3例因白細胞減少、1例因腹瀉推遲化療，但均不超過1周。2組不良反應均可耐受。A組的手足綜合征明顯高于B組(46.7%vs 6.67%，P<0.05)，但3～4級很少見；B組骨髓抑制、胃腸反應，外周神經炎發(fā)生率較高，但大都表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ級，見表1。

3 討論

與最佳支持治療相比，化療可延長胃癌患者的總生存和提高患者的生活質量[1-2]，而且聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療，然而，對大多數(shù)老年晚期胃癌患者，因其體質弱、病晚期、基礎疾病多以及器官功能儲備差等原因，臨床上多采用單藥化療或溫和的兩藥方案化療。

表1 2組不良反應的比較(例，%)

卡培他濱為氟尿嘧啶氨甲酸酯，是氟尿嘧啶的前體藥物，在腫瘤組織內生成5-氟尿嘧啶，具有明顯的靶向性和模擬連續(xù)5-氟尿嘧啶靜脈滴注的藥動學特性。日本和韓國的Ⅱ期臨床試驗[3-4]采用卡培他濱治療晚期胃癌，有效率分別達25%和34%。英國的Okines等研究報道卡培他濱單藥一線治療晚期胃癌的有效率為24%[5]。本研究A組患者的有效率略高于文獻報道，可能與病例數(shù)少有關。卡培他濱常見的不良反應主要表現(xiàn)為手足綜合征，惡心、嘔吐，口腔黏膜炎、腹瀉、白細胞減少，但臨床發(fā)生率均比國外報道少[6]。

奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，以DNA為作用靶點，其基因與DNA形成交叉鏈接，阻斷其復制和轉錄。研究表明，L-OHP聯(lián)合葉酸與5-Fu組成的一系列FOLFOX方案用于晚期胃癌的二線治療，明顯優(yōu)于經典的FP方案，提示L-OHP在胃癌治療中優(yōu)于順鉑[7]，且L-OHP毒性低，耐受性好，尤其適用于老年患者。Louvet等[8]報道每兩周重復一次的奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶與亞葉酸鈣方案治療晚期胃癌，總有效率41%，并有2例完全緩解。嚴冬等[9]也曾報道類似方案治療晚期胃癌，有效率為43.8%。De Vita F等[10]在Ⅱ期臨床試驗中采用FOLFOX4方案治療61例初治的進展期胃癌患者，4例達CR，19例達PR，ORR達38%，中位TTP和OS分別為7.1個月，11.2個月，療效肯定，不良反應可耐受。本研究B組患者采用的是改良FOLFOX4方案化療，即將每日靜脈推注的5-Fu全部放入泵內持續(xù)滴注(泵內5-Fu劑量由每天600 mg/m2變?yōu)?.0 g/m2),這樣5-Fu總劑量不變，但不良反應進一步降低。與A組患者(單用卡培他濱)相比，B組方案(改良FOLFOX4)方案化療RR，中位TTP和中位OS似乎更好，分別為(40.0%vs 46.7%),(5.9個月vs 6.7個月)及(9.2個月vs 11.2個月)，但差異無統(tǒng)計意義。A組方案的手足綜合征發(fā)生率明顯高于B組方案(46.7%vs 6.67%)。而B組方案的胃腸反應(60.0%vs 30.0%)，白細胞減少(73.3%vs 26.7%)，周圍神經毒性(50%vs 10%)更為常見，但多為1～2級。鑒于血液學毒性是導致更嚴重并發(fā)癥或推遲治療以及延長住院時間的主要因素，相比之下A組方案的安全性更具優(yōu)勢。

綜上所述，本研究認為A組方案與B組方案一線治療老年晚期胃癌療效相當，緩解率均較高，對于PS評分≤2分，腫瘤負荷大，體質好，要快速緩解癥狀的患者可以考慮B組方案，而安全性方面A組更勝一籌。卡培他濱口服方便，住院周期短，避免了氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注的不便及可能帶來的并發(fā)癥(如血栓形成等)，故高齡、體質弱的更傾向于選擇A方案，限于本研究病例數(shù)，結果還有待于今后更大規(guī)模的隨機對照研究證實。

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(編輯：甘 艷)

330029 江西省腫瘤醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.068

R735.2

B

1001-5930(2014)12-1714-02

2014-04-29

2014-06-03)