甘草酸二銨注射液工藝處方的研究

高笑敏+施華琴

[摘要] 目的 探討甘草酸二銨注射液的處方篩選、制備工藝、影響因素試驗，確定產品的最佳處方和工藝。 方法 通過對不同pH值、藥用炭用量的篩選確定最佳處方，并對所生產的產品進行影響因素試驗。 結果 確定甘草酸二銨注射液在pH為6.5～7.5，活性炭用量為0.1%，按此工藝生產的產品對光照和高溫均比較穩定。 結論 本研究研制的甘草酸二銨注射液的工藝處方合理，質量穩定。

[關鍵詞] 甘草酸二銨注射液；處方篩選；制備工藝；影響因素

[中圖分類號] R932[文獻標識碼] A[文章編號] 1674-4721（2014）04（c）-0130-03

Research of the preparation process of diammonium glycyrrhizinate injection

GAO Xiao-min SHI Hua-qin

Zhejiang Otto Kang Pharmaceutical Group Co.,LTD.,Jinhua 321053,China

[Abstract] Objective To explore the optimum formulation and preparation process of diammonium glycyrrhizinate injection by studying prescription screening,preparation technology and impact factors. Methods To determine the best prescription according to different pH and carbo activatus dosage screening,and investigate the stability of the product through influence factor experiments. Results When the pH was adjusted between 6.5-7.5,and 0.1% activated carbon was used,the products prepared using confirmed formulation and preparation process proved good stability under light and heat. Conclusion This study developed two ammonium glycyrrhetate injection process prescription is reasonable,the quality is stable.

[Key words] Diammonium glycyrrhizinate injection;Prescription screening;Preparation process;Influence factor

甘草酸二銨是從中藥甘草中高效分離，經差向異構篩選出的α體的甘草酸二銨鹽，具有較強的抗炎作用。本品能降低實驗動物因四氯化碳、D-氨基半乳糖等毒物引起的血清丙氨酸氨基酸轉移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高，明顯減輕D-氨基半乳糖造成的肝臟損傷，并能增強肝臟的解毒功能[1]。有臨床研究報道，甘草酸二銨不僅具有良好的改善肝功能作用，還具有抗肝纖維化作用[2]；對丙型肝炎也具有和乙型肝炎同樣的療效[3]。可明顯降低酒精性脂肪肝患者的ALT和AST[4]，對肝纖維化有明顯的改善作用[5]，對全身化療引起的肝功能異常有預防作用[6]。本研究從藥品的處方篩選和制備工藝兩個方面著手，研制開發甘草酸二銨注射液。

1 材料與方法

1.1 主要儀器與試藥

PHS-3C酸度計；島津LC-20AT（230 V）高效液相；紫外分光光度計PU1901；煙酰胺對照品來源：中國藥品生物制品檢定所（批號：100115-200302）；配制罐；DGA6/1-20安瓿洗灌封聯動線；甘草酸二銨：西安富捷生物技術發展公司（批號：040112）；無水碳酸鈉：湖南爾康制藥有限公司；藥用炭：江西懷玉山活性碳分公司。

1.2 方法

1.2.1 對不同pH進行穩定性篩選

已上市產品甘草酸二銨注射液注射液（50 mg∶10 ml）的pH值為7.04，以上原輔料按質量標準[7-9]檢驗合格，稱取甘草酸二銨樣品5 g，加注射用水至1000 ml；配制成每10毫升含甘草酸二銨50 mg的溶液，測得溶液的pH值為4.84，含量為99.7%；將該溶液分成6份，每份約150 ml，分別用10%碳酸鈉溶液調節pH值至5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0，分別將上述6種不同pH值的溶液灌封裝于安瓿中，分別放在水浴鍋上加熱，控制溫度為（80±5）℃，24 h后測定含量和顏色，與零時比較。

1.2.2 藥用炭用量的篩選

稱取處方量的甘草酸二銨10 g，加入2000 ml約60℃注射用水，攪拌使溶解，加入10%碳酸鈉溶液調節pH至6.5，測定含量為99.2%。然后將藥液分成4等份（每份500 ml），各加入0.05%、0.1%、0.2%、0.5%（w/v）的藥用炭，加熱微沸條件下攪拌吸附30 min，過濾脫炭使藥液澄明，考察藥液澄明度及活性炭對藥物含量[10]的影響。

1.2.3 制備樣品的質量研究

根據篩選所得的處方制備樣品進行影響因素試驗[9]，從光照、高溫（40℃和60℃）等方面考察，考查項目：性狀、pH值、顏色、有關物質、澄明度、含量，研究產品質量的穩定性。

1.2.3.1 光照試驗取上述樣品，除去外包裝，直接置4500 Lx照度下照射，分別在第5天和第10天時取樣并與0 d樣品測定數據進行比較。

1.2.3.2 高溫試驗取上述樣品，分別放置于40℃和60℃的電熱恒溫箱中，分別在第5天和第10天時取樣并與0 d樣品測定數據進行比較。

2 結果

2.1 不同pH值溶液穩定性試驗

溶液pH值在6.0～7.5范圍內含量和顏色變化相對穩定，優化選擇為6.5～7.5（表1）。

表1 不同pH值溶液穩定性試驗的結果

2.2 藥用炭用量的篩選

藥用炭對甘草酸二銨有吸附作用，用量為0.1%～0.2%（w/v）時，可同時滿足甘草酸二銨注射液澄明度和含量的質量要求（表2）。

表2 藥用炭不同用量對藥物澄明度及含量的影響（w/v）

2.3 研究所得的處方工藝

根據表1、表2的研究結果，優化確定中間體pH值控制在6.5～7.5，活性炭的用量為0.1%（w/v）的甘草酸二銨注射液處方如下：稱取甘草酸二銨50 g，先加入全量的20%注射用水溶解（即加入2000 ml注射用水），微熱條件下攪拌使溶解，再加入注射用水至全量（10 L），用10%Na2CO3溶液調節pH至6.5～7.5，加0.1%（w/v）藥用炭，微沸攪拌30 min，過濾脫炭。至澄明度合格后，充氮、灌封，于100℃、30 min流通蒸汽滅菌。

2.4 影響因素光照試驗

endprint

光照對產品的pH、含量沒有影響，但有關物質的量略有增加，產品在光照條件下質量穩定（表3）。

表3 影響因素光照試驗的結果

2.5 影響因素高溫（40℃）試驗

高溫40℃試驗，產品的pH、含量沒有影響，但有關物質的量略有增加，產品的質量在高溫40℃條件下質量穩定（表4）。

表4 影響因素高溫（40℃）試驗的結果

2.6 影響因素高溫（60℃）試驗

高溫40℃試驗，產品的pH沒有影響，但含量略有下降，有關物質的量略有增加。產品的質量在高溫60℃條件下質量不是很穩定（表5）。

表5 影響因素高溫（60℃）試驗的結果

3討論

對所生產的產品進行影響因素試驗：光照試驗，本品經4500 Lx光照條件照射下，其結果與0 d數據相比，各項均無明顯變化，表明本品對光穩定；高溫試驗：40℃和60℃條件下放置5～10 d，各項主要指標與0 d比較，除60℃ 10 d條件下有關物質有所增加，含量有所下降外，其他各項指標均無明顯變化，表明研究的工藝處方生產的樣品在光照和40℃條件下穩定。

建議產品的保存條件為：遮光，密閉，陰涼保存。

[參考文獻]

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學藥和生物制品卷[M].北京：中國醫藥科技出版社，2005：308-309.

[2]許偉華，劉斌，林森，等.甘草酸二銨治療肝纖維化的動態觀察[J].中國新藥與臨床雜志，2003，22（6）：352-354.

[3]楊麗蓉，徐曉玉.甘利欣的藥理作用與臨床應用[J].中國醫院用藥評價與分析，2003，3（3）：191-192.

[4]趙蓉，呂凌.甘草酸二銨藥理研究和臨床應用進展[J].亞太傳統醫藥，2008，4（3）：31-36.

[5]歐強，陳良，譚德明，等.甘草酸二銨抗大鼠免疫性肝纖維化作用研究[J].中成藥，2006，（7）：1046-1047.

[6]林雯，林英城，林懿，等.甘草酸二銨注射液預防化療引起的肝功能異常的效果[J].汕頭大學醫學院學報，2004， 17（2）：78-79.

[7]WS1-（X-460）-2003Z.甘草酸二銨質量標準[S].

[8]GB/T 639-2008.無水碳酸鈉質量標準[S].

[9]國家藥典委員會.中國藥典（二部）[M].北京：化學工業出版社，2005.

[10]WS1-（X-407）-2003Z.甘草酸二銨注射液質量標準[S].

（收稿日期：2014-01-10本文編輯：林利利）

endprint

光照對產品的pH、含量沒有影響，但有關物質的量略有增加，產品在光照條件下質量穩定（表3）。

表3 影響因素光照試驗的結果

2.5 影響因素高溫（40℃）試驗

高溫40℃試驗，產品的pH、含量沒有影響，但有關物質的量略有增加，產品的質量在高溫40℃條件下質量穩定（表4）。

表4 影響因素高溫（40℃）試驗的結果

2.6 影響因素高溫（60℃）試驗

高溫40℃試驗，產品的pH沒有影響，但含量略有下降，有關物質的量略有增加。產品的質量在高溫60℃條件下質量不是很穩定（表5）。

表5 影響因素高溫（60℃）試驗的結果

3討論

對所生產的產品進行影響因素試驗：光照試驗，本品經4500 Lx光照條件照射下，其結果與0 d數據相比，各項均無明顯變化，表明本品對光穩定；高溫試驗：40℃和60℃條件下放置5～10 d，各項主要指標與0 d比較，除60℃ 10 d條件下有關物質有所增加，含量有所下降外，其他各項指標均無明顯變化，表明研究的工藝處方生產的樣品在光照和40℃條件下穩定。

建議產品的保存條件為：遮光，密閉，陰涼保存。

[參考文獻]

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學藥和生物制品卷[M].北京：中國醫藥科技出版社，2005：308-309.

[2]許偉華，劉斌，林森，等.甘草酸二銨治療肝纖維化的動態觀察[J].中國新藥與臨床雜志，2003，22（6）：352-354.

[3]楊麗蓉，徐曉玉.甘利欣的藥理作用與臨床應用[J].中國醫院用藥評價與分析，2003，3（3）：191-192.

[4]趙蓉，呂凌.甘草酸二銨藥理研究和臨床應用進展[J].亞太傳統醫藥，2008，4（3）：31-36.

[5]歐強，陳良，譚德明，等.甘草酸二銨抗大鼠免疫性肝纖維化作用研究[J].中成藥，2006，（7）：1046-1047.

[6]林雯，林英城，林懿，等.甘草酸二銨注射液預防化療引起的肝功能異常的效果[J].汕頭大學醫學院學報，2004， 17（2）：78-79.

[7]WS1-（X-460）-2003Z.甘草酸二銨質量標準[S].

[8]GB/T 639-2008.無水碳酸鈉質量標準[S].

[9]國家藥典委員會.中國藥典（二部）[M].北京：化學工業出版社，2005.

[10]WS1-（X-407）-2003Z.甘草酸二銨注射液質量標準[S].

（收稿日期：2014-01-10本文編輯：林利利）

endprint

光照對產品的pH、含量沒有影響，但有關物質的量略有增加，產品在光照條件下質量穩定（表3）。

表3 影響因素光照試驗的結果

2.5 影響因素高溫（40℃）試驗

高溫40℃試驗，產品的pH、含量沒有影響，但有關物質的量略有增加，產品的質量在高溫40℃條件下質量穩定（表4）。

表4 影響因素高溫（40℃）試驗的結果

2.6 影響因素高溫（60℃）試驗

高溫40℃試驗，產品的pH沒有影響，但含量略有下降，有關物質的量略有增加。產品的質量在高溫60℃條件下質量不是很穩定（表5）。

表5 影響因素高溫（60℃）試驗的結果

3討論

對所生產的產品進行影響因素試驗：光照試驗，本品經4500 Lx光照條件照射下，其結果與0 d數據相比，各項均無明顯變化，表明本品對光穩定；高溫試驗：40℃和60℃條件下放置5～10 d，各項主要指標與0 d比較，除60℃ 10 d條件下有關物質有所增加，含量有所下降外，其他各項指標均無明顯變化，表明研究的工藝處方生產的樣品在光照和40℃條件下穩定。

建議產品的保存條件為：遮光，密閉，陰涼保存。

[參考文獻]

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學藥和生物制品卷[M].北京：中國醫藥科技出版社，2005：308-309.

[2]許偉華，劉斌，林森，等.甘草酸二銨治療肝纖維化的動態觀察[J].中國新藥與臨床雜志，2003，22（6）：352-354.

[3]楊麗蓉，徐曉玉.甘利欣的藥理作用與臨床應用[J].中國醫院用藥評價與分析，2003，3（3）：191-192.

[4]趙蓉，呂凌.甘草酸二銨藥理研究和臨床應用進展[J].亞太傳統醫藥，2008，4（3）：31-36.

[5]歐強，陳良，譚德明，等.甘草酸二銨抗大鼠免疫性肝纖維化作用研究[J].中成藥，2006，（7）：1046-1047.

[6]林雯，林英城，林懿，等.甘草酸二銨注射液預防化療引起的肝功能異常的效果[J].汕頭大學醫學院學報，2004， 17（2）：78-79.

[7]WS1-（X-460）-2003Z.甘草酸二銨質量標準[S].

[8]GB/T 639-2008.無水碳酸鈉質量標準[S].

[9]國家藥典委員會.中國藥典（二部）[M].北京：化學工業出版社，2005.

[10]WS1-（X-407）-2003Z.甘草酸二銨注射液質量標準[S].

（收稿日期：2014-01-10本文編輯：林利利）

endprint