神經生長因子聯合甲鈷胺治療老年糖尿病周圍神經病觀察

陳 豐，徐恩道

(溫州市甌海區第三人民醫院， 浙江 溫州 325000)

糖尿病是累及全身多器官和多系統最常見的慢性疾病之一。糖尿病神經病變(diabetic neuropathy，DN)是糖尿病最常見的慢性并發癥，發病率約為60%。糖尿病周圍神經病(diabetic peripheral neuropathy，DPN)為糖尿病神經病變的主要形式，目前認為DPN的發病機理是多因素共同作用的結果。推測DPN的發病機理可能與長期嚴重的高血糖及由此導致的代謝障礙、微循環異常、神經營養因子缺乏、氧化應激自由基增多和自身免疫紊亂等多因素有關。鼠神經生長因子(mouse nerve growth factor,mNGF)是從小鼠頜下腺分離純化出的細胞生長因子，是一種生物活性蛋白。NGF不僅對外周神經的正常細胞有營養作用，而且具有調節修復損傷神經功能。近年來，有關mNGF促進DPN的神經功能恢復的研究取得較大進展，本研究擬采用多種臨床評價方法評估NGF聯合甲鈷胺治療對DPN患者的療效，并觀察其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008年1月至2011年5月我院內科收治的持續發生自發性疼痛、感覺異常或自主神經損傷等周圍神經病變表現的糖尿病，感覺神經傳導速度(sensory never conduction velocity，SNCV)低于正常值20%，波幅在正常值的低限以下的患者130例?；颊咴\斷符合WHO1999年糖尿病診斷標準，DPN診斷標準符合以下5項檢查中如≥2項異常則診斷：①神經傳導速度(NCV)有2項或2項以上減慢；②振動覺異常；③溫度覺異常；④踝反射消失；⑤足部感覺減退。排除標準：藥物過敏史；嚴重心血管疾病、腎病、肝病和大量飲酒吸煙的患者；其他原因所致的周圍神經病變者。本試驗方案經本院倫理委員會批準，所有患者均充分了解研究方案并簽署知情同意書。其中：男41例，女89例；年齡60～86歲，平均73.76歲；糖尿病病程平均9.85年，DPN病程平均3.35年。將患者按隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組。觀察組65例，其中：男21例，女44例；平均年齡74.89±7.15歲；糖尿病病程10.30±3.69年；周圍神經病病程3.28±1.41年。對照組65例，其中：男20例，女45例；平均年齡72.56±6.54歲；糖尿病病程9.76±3.76年；周圍神經病病程3.65±1.47年。2組患者一般情況比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組在嚴格控制血糖的基礎上予甲鈷胺(商品名彌可保，生產批號081066)500 μg 肌肉注射，每天1次，連續8周。觀察組在對照組用藥的基礎上加用mNGF(商品名蘇肽生，生產批號國藥準字S20060023)30 μg肌肉注射，每天1次，連續8周。研究期間患者繼續應用治療糖尿病的藥物，禁用其他含VitB12的藥物或維生素類藥物或促進神經代謝藥物。2組血糖基本狀態相對穩定，在治療觀察期間，兩次空腹血糖值在±25%以內或HbA1c在±10%以內。

1.3 觀察指標 2組分別于治療后第2周、第4周、第6周、第8周進行評估。觀察指標：①自覺癥狀。包括自發痛、知覺異常(麻木感、感覺遲鈍、冷感、灼熱感、皮膚瘙癢感等)、肌無力，后者包括腱反射及音叉震動覺，均分為4個等級評定，并以記分形式予以量化。自覺癥狀的程度用極強、強、輕度及正常4個等級評定，腱反射(膝及跟腱反射)用消失、明顯降低、輕度減低及正常4級評定，記分依次為3分、2分、1分、0分。音叉震動覺應用128音叉測定，膝或更高水平以下減退或消失記3分，踝以下消失記2分，踝以下減退記1分，正常記0分。②神經功能檢查。測量雙側正中神經、尺神經、脛神經和腓神經順行性感覺神經傳導速度SNCV的平均數。試驗期間監測空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿常規、肝功能、腎功能、ECG及不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行分析，組間數據比較采用配對t檢驗。

2 結 果

2.1 2組治療前后主觀癥狀比較 結果詳見表1。

表1 2組治療前后主觀癥狀比較

與治療前比較，2組主觀癥狀均有所改善，觀察組在治療第4周主觀癥狀開始改善，對照組直至第6周主觀癥狀開始改善。2組均在治療后8周改善最為明顯。2組主觀癥狀平均改善程度比較無顯著性差異(P>0.05)。

2.1 2組治療前后客觀癥狀比較 結果詳見表2。

表2 2組治療前后客觀癥狀比較

與治療前比較，2組均在治療第2周客觀癥狀開始改善，2組均在治療后8周改善最為明顯。2組客觀癥狀平均改善程度比較無顯著性差異(P>0.05)。

2.3 2組治療前后SNCV比較 結果詳見表3。

表3 2組治療前后SNCV比較

與治療前比較，2組治療8周后SNCV均有不同程度改善，其中脛后神經和腓神經SNCV改善最為明顯，2組的腓神經SNCV治療后比較有顯著性差異。

2.4 安全性評價 130例患者中，2組患者在治療過程中均無明顯自覺不適癥狀。

3 討 論

DPN是糖尿病常見的并發癥之一，是一組以感覺和自主神經癥狀為主要形式的周圍神經病，其表現有多種形式，病變由最初的功能性改變發展為后期的器質性改變，DPN的主要病理特征為軸突變性和節段性脫髓鞘同時存在，且伴有明顯的髓鞘再生和無髓纖維增生，神經內膜微血管病和后期的神經纖維缺失。

DPN首先累及感覺神經較粗大的有髓纖維，所以SNCV是較為敏感的指標，因為其源于本體感覺Aα纖維，其所表現的低波幅三相波正是較粗大有髓神經纖維的動作電位，Dyck等在1999年的研究結果顯示，DPN的臨床癥狀和體征以及電生理檢查提示下肢神經損傷重于上肢，感覺神經損傷重于運動神經，而且感覺和運動神經的損傷均以軸索損傷為主，糖尿病患者因營養代謝障礙，細胞體合成蛋白質等物質發生障礙或軸漿運輸阻滯，致使最遠端的軸突不能得到必要的營養，因此往往發生軸索變性，且呈長度依賴性，長纖維比短纖維傳導稍慢，SNCV與運動神經傳導速度一樣，下肢比上肢慢7～10 m/s。而軸突最長的神經元最易受累及，所以下肢較上肢傳導速度下降嚴重。因為感覺動作電位很微小，其波幅大小與刺激強度有關，所以我們統計SNCV而非其波幅大小作為評價療效的指標。再根據Apfel等研究證實NGF能預防大鼠尾部皮膚痛閾的提高，可能是治療糖尿病感覺和自主神經病變的有效藥物，但不能防止大鼠脛神經運動傳導缺陷， 故可能對運動神經病變無效。故本研究主要選SNCV而不選用MCV測定作為主要客觀指標，以觀察患者治療前后周圍神經改善情況，由于既往DPN常用維生素B12等藥物治療，故本研究以甲鈷胺為對照，觀察比較2組對DPN患者的療效及其安全性。

近年來的研究證明，DPN的發生是多種機理所致，目前很難用單一的機理來解釋如此多樣的神經病變，多源病理機理的共同作用可能最終導致復雜多變的臨床表現，現在主要的機理可能與代謝紊亂、微循環障礙、免疫機理異常、神經營養因子缺乏、氧化應激自由基增多[1]等多因素有關。本研究提示，2組治療后脛后神經、腓神經SNCV均有顯著改善，應用mNGF聯合甲鈷胺治療后腓神經感覺神經傳導速度較單用甲鈷胺組高。其原因可能與以下因素有關：①糖尿病神經病變時NGF功能受損[2]，影響相關基因表達調控[3]，神經微絲、微管和神經介質合成減少，最終導致神經軸索營養障礙，再生受損，嚴重時甚至出現纖維萎縮、脫落和缺失，而這些又成為了糖尿病神經病變發生發展的重要因素，補充mNGF有利于糖尿病神經病變時神經軸索的修復和再生。②DPN的發病機理是復雜的，而NGF以及維生素B12營養神經治療只是針對其中的一個發病環節進行的治療，而聯合應用NGF及維生素B12營養神經治療效果較單用甲鈷胺顯著，故推測DPN的治療趨向于多因素多途徑控制。

目前認為早期、長期堅持有效嚴格控制血糖仍是糖尿病治療的基礎。因此今后的工作應進一步研究糖尿病神經病變機理并探求更理想、有效的治療手段。本研究證實NGF聯合甲鈷胺的治療方法可明顯改善老年DPN變患者的癥狀，與對照組比較能使患者主觀感覺癥狀減輕，而且能明顯提高感覺神經傳導速度，NGF聯合甲鈷胺的治療方法在療效方面顯著且安全，耐受性、依從性良好。

參考文獻：

[1]孟馨，王滌非，曹艷麗，等．α-硫辛酸抑制糖基化終末產物誘導血管內皮細胞凋亡的研究[J]．中華老年心腦血管病雜志，2010，12(6)：542-544．

[2]Gezen-Ak D, Dursun E, Yilmazer S. The effects of vitamin D receptor silencing on the expression of LVSCC-A1C and LVSCC-A1D and the release of NGF in cortical neurons[J]. PLoS One, 2011, 6(3): e17553.

[3]LI Yan, ZHANG SF, Zou SE, et al. Accumulation of nerve growth factor and its receptors in the uterus and dorsal root ganglia in a mouse model of adenomyosis[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2011, 9: 30.