乙型肝炎病毒感染與胰腺癌發病風險的薈萃分析

隋淑靜 王慶才 陳冉 杜奕奇 王蕾 聶晶 姚慧靜 李磊

近年來胰腺癌在世界范圍內發病率逐漸升高，在癌癥相關死亡原因中居第8位[1]，在我國癌癥相關死因中位于第7位[2]，總的5年生存率不到5%[1,3]。比較明確的胰腺癌發病危險因素僅有吸煙[4]，還有其他的一些因素如高脂飲食、遺傳因素等也有研究支持。近年來，不少觀察性研究提示胰腺癌的發病可能與乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染有關，但結論不一致。本薈萃分析從循證醫學角度闡述胰腺癌發病與HBV感染的關系。

一、資料與方法

1．文獻檢索：以“chronic hepatitis B”、“pancreatic cancer risk”、“pancreatic carcinoma risk”、“pancreatic adenocarcinoma risk”、“epidemiology”、“慢性乙型肝炎”、“乙型肝炎病毒”、“胰腺癌”和“風險”等為檢索詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)從建庫開始至2013年5月的所有文獻，并手工篩查納入文獻的參考文獻。

2．納入標準：(1)研究類型為病例對照研究或隊列研究；(2)研究目的為評價HBV感染與胰腺癌發病風險的聯系；(3)胰腺癌診斷依據病理學或斷層影像學表現；(4)研究結果中要有足夠的信息用于計算相對危險度和95%可信區間；(5)研究論文均為以全文形式發表的中、英文論著。

3．文獻篩選與質量評價：由兩名評價者獨立進行文獻篩選。首先閱讀文題和摘要，若符合納入標準則進一步查閱全文確定能否納入。若兩名評價者意見有分歧，可協商解決或由第三方協助解決。研究質量的評價采用紐卡斯爾-渥太華評分量表[5]，該量表從研究對象的選擇、組間可比性和結果三方面評價質量，有針對病例對照研究和隊列研究的不同版本，均包含8個評價項目，滿分為9分。

4．資料提取：用EndNote文獻管理軟件及辦公軟件Excel表管理和提取研究資料。根據納入標準制定數據提取表，包括：(1)基本情況：第一作者、發表時間、研究類型；(2)研究對象情況：病例和對照的數量、來源地區和種族；(3)質控措施：量表評分、胰腺癌的確診手段、HBV標志物檢測的范圍和方法。

5．統計學處理：采用RevMan5.1軟件進行統計分析。在效應量分析時，所有結局指標均為二分類變量，采用相對危險度(RR)，并給出95%CI。各試驗結果的異質性采用χ2檢驗。若異質性檢驗結果無統計學意義(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應模型進行薈萃分析；若P≤0.10，I2≥50%，則盡量尋找異質性原因并嘗試用亞組分析解釋異質性，如仍無法解釋，則采用隨機效應模型進行合并分析，并謹慎解釋研究結果。針對每一個結局匯總指標都進行敏感性分析，比較采用固定效應模型和隨機效應模型的匯總結局有無區別。選擇包含研究數量最多的二分類結局指標描繪漏斗圖以評價發表偏倚。

二、結果

1．文獻檢索結果：初步檢索出相關文獻158篇，經閱讀題目和摘要后排除145篇，進一步閱讀全文后排除7篇，最終納入6項研究[6-11]，其中包括5篇英文文獻和1篇中文文獻。

2．納入研究特征及質量評分：納入的6項研究的特征見表1。5項來自我國研究，樣本數量均在300例以上。HBV標志物的檢查方法有酶聯免疫吸附劑測定法(ELISA) 或放射免疫測定法(RIA)，測定的指標包括HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBcAb。

6項研究的質量較高，評分均在7分以上，其中扣分的主要條目在于4項病例對照研究的對照選取了醫院患者而非社區人群。

3．薈萃分析結果：HBsAg+組與 HBsAg-組比較共納入6項研究的28 881例患者，異質性檢驗無顯著差異(I2=22%，P=0.27)，故采用固定效應模型。比較結果顯示兩組間差異有統計學意義[RR=1.18，95%CI(1.09～1.29)]，HBsAg+者胰腺癌發病風險較HBsAg-組增高18%(圖1)。

HBsAg+/HBeAg+組與 HBsAg-/HBeAg-組比較共納入3項研究的21 245例患者，異質性檢驗有顯著差異(I2=56%，P=0.10)，采用隨機效應模型。比較結果顯示兩組間差異無統計學意義[RR=1.32，95%CI(0.87， 2.01)，圖2]，表明HBsAg+/HBeAg+狀態不增加胰腺癌的發病風險。

HBsAg-/HBcAb+組與 HBsAg-/HBcAb-組共納入3項研究的5 317例患者，異質性檢驗有顯著差異(I2=93%，P<0.00001)，采用隨機效應模型。比較結果顯示兩組間差異無統計學意義[RR=1.10，95%CI(0.83，1.45)，圖3]，表明HBsAg-/HBcAb+狀態不增加胰腺癌的發病風險。

HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+組與HBsAg-/HBcAb-組比較共納入3項研究的4 185例患者，異質性檢驗有顯著差異(I2=88%，P=0.0003)，采用隨機效應模型。比較結果顯示兩組間差異無統計學意義[RR=1.17，95%CI(0.88，1.57)，圖4]，表明HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+狀態不增加胰腺癌的發病風險。

HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+組與 HBsAg-/HBcAb-組共納入3項研究的3 724例患者，異質性檢驗有顯著差異(I2=75%，P=0.02)，采用隨機效應模型。比較結果顯示兩組間差異無統計學意義[RR=1.36，95%CI(0.99，1.86)，圖5]，表明HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+狀態不增加胰腺癌發病風險。

表1 納入薈萃分析的6項研究的基本特征及質量評分

圖1 HBsAg+與胰腺癌發病風險的關系

圖2 HBsAg+/HBeAg+與胰腺癌發病風險的關系

圖3 HBsAg-/HBcAb+與胰腺癌發病風險的關系

圖4 HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+與胰腺癌發病風險的關系

圖5 HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+與胰腺癌發病風險的關系

4．敏感性分析和漏斗圖：針對每一結局指標分別用固定效應模型和隨機效應模型，其統計學的敏感性均保持穩定，說明結論較可靠。選擇納入研究例數最多的總有效率繪制漏斗圖(圖6)，未發現明顯的發表偏倚。

討論胰腺癌發病可能與HBV感染有關的發現源于Hassan等[6]在2008年發表的一項高質量的病例對照研究。他們發現曾感染過HBV的HBcAb陽性者的胰腺癌發病風險增加。這是因為在解剖學上，胰腺和肝臟比鄰，有共同的血管和管道系統，使得胰腺像肝臟那樣成為HBV的潛在作用器官。Hoefs等[12]報道，在HBV感染患者的膽汁和胰液中檢出了HBsAg，提示HBV可在胰腺組織中存在。有證據顯示HBV在胰腺的組織細胞中復制，同時伴隨著胰腺外分泌細胞和內分泌上皮細胞的炎癥損傷[13-14]。

圖6 胰腺癌發病風險與乙肝感染關系研究的發表偏倚漏斗圖

我國是HBV感染的高發地區，研究者對HBV感染導致的胰腺癌風險更為關注，但研究結果卻不一致。Iloeje等[7]對臺灣HBV感染隊列研究發現，經過多因素分析校正其他因素后，HbsAg+和HbeAg+均與胰腺癌發病風險的升高有關，對HbsAg+病例進一步分析，發現只有血液中HBV復制者的胰腺癌發病風險增高，無HBV復制者的胰腺癌發病風險未見增高，提示HBV在胰腺癌發病中很可能起作用，與HBV感染在肝癌發病中的關系類似。Wang等[8]的研究發現，HBV的現癥感染(HBsAg+/HBcAb+)和既往感染后免疫狀態(HBsAb+/HBcAb+)均與胰腺癌發病風險增高有關。Ben等[11]研究證實HBV的現癥感染(HBsAg+)和既往感染后未免疫狀態(HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+)均增加胰腺癌發病風險。許鵬等[9-10,12]的多因素分析的病例對照研究卻發現HBsAg+與胰腺癌發病風險無關。在這種情況下，采用薈萃分析能夠增大樣本量，得出比較客觀的結論。

本薈萃分析納入的研究均為高質量的，評分均在7分以上，最終結果顯示HBsAg+狀態與胰腺癌發病風險增高有關。HBsAg+是HBV現癥感染的標志，表明HBV的現癥感染增加了胰腺癌的發病風險；相反，既往感染(HBsAg-/HBcAb+)并不增加胰腺癌的發病風險。這兩項結果通過正反的對比證實了HBV感染與胰腺癌風險的相關性。

本薈萃分析還對其他的一些HBV感染狀態對胰腺癌發病風險的影響進行了匯總研究，但部分納入的研究沒有相關的信息，因此納入的研究例數較少。結果顯示HBsAg+/HBeAg+、HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+和HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+狀態的異質性較大，但均不增加胰腺癌發病風險。HBsAg+/HBeAg+狀態即通俗稱謂的“大三陽”，大部分是HBV的健康攜帶者，它不增加發病風險的可能原因在于這種HBV感染狀態的人群較為年輕，對HBV能完全免疫耐受。HBsAg-/HBsAb+/HBcAb+和HBsAg-/HBsAb-/HBcAb+均屬于HBV既往感染的狀態(HBsAg-/ HBcAb+)，差別在于既往感染后是否產生主動免疫，其結果與HBsAg-/ HBcAb+一致，均不增加胰腺癌風險。

本薈萃分析為二次研究，其質量主要依賴于原始研究的質量，故存在以下局限性：(1)納入的原始研究均為觀察性研究，僅1項前瞻性隊列研究，證據強度相對較弱；(2)僅1項研究分析了血液中HBV含量與胰腺癌發病風險的相關性，因此無法匯總評價這一重要指標的風險判斷意義；(3)觀察性研究的結論是建立在統計學結果之上，最終HBV在胰腺癌的病因中的具體機制尚需進一步的實驗性研究驗證。

參 考 文 獻

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