膝骨關節炎與代謝綜合征患者瘦素、脂聯素、TNF-α與胰島素抵抗水平變化及相關因素分析

葉子

膝骨關節炎與代謝綜合征患者瘦素、脂聯素、TNF-α與胰島素抵抗水平變化及相關因素分析

葉子

目的 探討瘦素、脂聯素、TNF-α在代謝綜合征（MS）和骨性關節炎(OA)病理和生理過程中的作用。方法 選擇膝OA合并MS患者以及同期確診為膝OA無MS患者各50例作為研究對象，同時選擇性別、年齡匹配的正常成年健康人30例作為對照組，比較3組胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、瘦素、脂聯素、TNF-α水平。結果 合并MS組患者膝OA分級：1級6例，2級14例，3級18例，4級12例；無MS組患者膝OA分級：1級9例，2級19例，3級15例，4級7例。是否患MS與膝關節受損程度呈正相關（r=0.47，P＜0.05）。腰圍（WC）、HOMA-IR、瘦素、TNF-α 與膝關節受損程度均呈正相關（r=0.31、0.52、0.38 和 0.04，均 P＜0.05），脂聯素與膝關節受損程度呈負相關（r=-0.33，P＜0.05）。除空腹血糖外，合并MS組患者各相關指標與對照組比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；合并MS組和無MS組患者各相關指標比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。脂聯素與WC、HOMA-IR均呈負相關（r=-0.41和-0.37，均P＜0.05）；瘦素與WC、HOMA-IR均呈正相關（r=0.43和0.46，均P＜0.05）；TNF-α與脂聯素呈負相關（r=-0.39，P＜0.05），與HOMA-IR、瘦素均呈正相關（r=0.36和0.39，均P＜0.05）。結論 OA的發病與MS密切相關，脂聯素、瘦素、TNF-α在OA及MS的病理和生理過程中發揮重要作用。

骨關節炎 代謝綜合征 脂聯素 瘦素 TNF-α

骨性關節炎（osteoarthritis，OA）是肌肉骨骼系統常見的慢性疾病之一。傳統觀點認為OA主要由機械磨損所致，現在學者們大多認同炎癥是OA病理過程的一部分。除了局部因素外，全身代謝異常也影響著OA的發生、發展。已有文獻證實OA與代謝綜合征（metasolic syndrome,MS）密切相關，有學者認為OA是全身代謝異常的一部分，代謝因素在OA的病理過程中具有重要作用[1]。MS是指一系列與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）相關的作為動脈粥樣硬化與心血管病的危險因素相關的代謝以及生理紊亂的疾病。瘦素、脂聯素、TNF-α與MS密切相關[2-3]，是MS的重要分子機制之一。本研究通過分析MS與膝OA的關系，探討瘦素、脂聯素、TNF-α在MS和OA病理和生理過程中的作用，旨在尋找膝OA合并MS的危險因素及分子機制，為OA的臨床診治提供新的線索。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年1月至2016年12月本院收治的膝OA合并MS患者以及同期確診為膝OA無MS患者各50例作為研究對象。合并MS組男11例，女39例；年齡 42～78（56.7±10.7）歲；病程 0.5～10（3.4±2.5）年。無 MS組男 13例，女 37例；年齡 41～79（55.7±11.1）歲；病程 0.4～10（3.6±2.8）年。兩組患者性別、年齡、病程比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。同時選擇性別、年齡匹配的正常成年健康人30例作為對照組，男15例，女15例；年齡42～52（44.7±4.2）歲。MS 診斷符合2009年國際協作組織的最新標準[4]，膝OA診斷符合美國風濕病學會（ACR）2001年提出的膝OA診斷標準。排除標準：（1）類風濕性關節炎、痛風等風濕性疾病，關節結核、腫瘤患者；（2）全身性激素、生物制劑使用者；（3）臨床、病理資料不齊全者；（4）嚴重心、肝、腎疾病，免疫性疾病患者；（5）合并嚴重并發癥者。

1.2 方法 所有研究對象均于清晨空腹抽取外周靜脈血4～6ml，分離血清后-80℃冰箱凍存，采用放射免疫法檢測瘦素、脂聯素、TNF-α、空腹胰島素（FINS），同時測定空腹血糖（FBG）、TC、TG、LDL-C，操作嚴格按照說明書要求進。專人對空腹安靜狀態下的患者進行收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）及腰圍（WC）測定。胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FINS×FBG/22.5[2]。患者雙側膝關節拍攝正側位X線片，由放射科及風濕科2位以上醫師共同閱片，并進行Kellgren-Lawrence（K-L）分級評估患者膝關節受損程度，分成4級，患者膝關節以嚴重側膝關節K-L分級納入統計分析。

1.3 統計學處理 采用SPSS 15.0統計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。兩變量之間的相關性分析采用Pearson相關。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 是否合并MS及其他指標與膝關節受損程度的關系 合并MS組患者膝OA分級：1級6例，2級14例，3級18例，4級12例；無MS組患者膝OA分級：1級9例，2級19例，3級15例，4級7例。是否合并MS與膝關節受損程度呈正相關（r=0.47，P＜0.05）。隨著膝關節受損程度的增加，WC、HOMA-IR、瘦素、TNF-α逐漸增加，脂聯素逐漸減少。WC、HOMA-IR、瘦素、TNF-α 與膝關節受損程度均呈正相關（r=0.31、0.52、0.38和 0.04，均P＜0.05），脂聯素與膝關節受損程度呈負相關（r=-0.33，P＜0.05），見表 1。

表1 膝關節受損程度與相關指標的相關性分析

2.2 各組相關指標測定結果比較 3組間各相關指標比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。除FBG外，合并MS組患者各相關指標與對照組比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；合并MS組和無MS組患者各相關指標比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。相關性分析表明脂聯素與WC、HOMA-IR均呈負相關（r=-0.41和-0.37，均 P＜0.05）；瘦素與 WC、HOMA-IR 均呈正相關（r=0.43和 0.46，均 P＜0.05）；TNF-α 與脂聯素呈負相關（r=-0.39，P＜0.05），與 HOMA-IR、瘦素均呈正相關（r=0.36和 0.39，均 P＜0.05），見表 2。

表2 各組相關指標測定結果比較

3 討論

有研究認為MS作為一種“慢性炎癥狀態”在OA發病機制中發揮重要作用[5]。IR是MS的中心環節。Rojas-Rodriguez等[6]認為，伴有MS的OA患者，由于IR和炎癥而導致疲乏和肌肉衰弱會增加創傷的頻率和強度，從而加劇軟骨的損害，進而增加OA的發病。本研究發現合并MS組HOMA-IR明顯高于無MS組，差異有統計學意義；合并MS組和無MS組與健康對照組比較差異均有統計學意義，提示OA存在IR，OA合并MS中更為常見。

肥胖是OA的危險因素，本研究發現合并MS組WC高于無MS組，與膝關節受損程度呈正相關，考慮肥胖不僅可以通過增加關節的負荷進一步增加OA的發生，也可以通過脂肪組織產生大量的細胞因子包括瘦素、脂聯素、TNF-α，從而共同參與OA的發病[7]。

瘦素是OA發生和炎癥產生所必需的。本研究顯示瘦素與膝關節受損程度、WC、HOMA-IR均呈正相關。推測瘦素可能是介導肥胖和膝OA的分子介質[8]。

大量研究發現MS患者的脂聯素水平有所減少[9-10]。Honsawek等[11]研究表明，血漿和關節滑液中的脂聯素水平與OA疾病嚴重程度呈負相關，本研究亦證實這一點，說明脂聯素的缺乏將促進炎癥的發生及關節結構的破壞，脂聯素在OA中起到保護性作用[12]。

TNF-α是一種重要的促炎因子，被認為是MS的重要介質之一。Zhang等[12]研究發現TNF-α、IL-12的釋放和NF-κB的活化，可以增強脂肪細胞因子和趨化因子的表達及上調基質金屬蛋白酶（MMP）-1、MMP-13的表達，提示TNF-α對關節軟骨有破壞作用。王恒樹等[13]研究發現TNF-α還可促進軟骨細胞分泌前列腺素E2，刺激骨吸收及成骨細胞增生、鈣化，軟骨下骨異常增生形成骨贅。

本研究顯示隨著OA病情嚴重程度的增加，瘦素、TNF-α表達水平明顯改變，差異均有統計學意義，表明脂肪細胞因子可能參與了MS中多種代謝失衡的病理過程，直接或間接地對膝OA病理進程發揮重要作用。TNF-α、HOMA-IR、WC等MS相關指標與血清瘦素水平呈正相關，與脂聯素呈負相關，這些結果也均提示脂肪細胞因子與MS、膝OA密切相關，進一步說明MS是膝OA的危險因素。

綜上所述OA的發病與MS密切相關，同時脂肪細胞因子與膝OA患者的關節結構的損害也密切相關，MS可能通過增加促代脂肪細胞因子的釋放，促進了OA的發展。

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（本文由浙江省醫學會風濕病學分會推薦）

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