FOXL2評估卵巢儲備功能的臨床應用

李忠新

摘要：

翼狀螺旋/叉頭轉錄因子2 （forkhead transcription factor2，FOXL2），是第1個被認定在維持卵巢功能方面發揮重要作用的人類常染色體基因，對于卵泡的生長、發育及抗凋亡有促進作用，且在卵巢早衰中的作用也受到重視，目前是評估卵巢儲備功能的一項直接指標。

關鍵詞：FOXL2；卵巢儲備功能；臨床應用

【中圖分類號】

R711.75 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）05-0105-01

女性出生時約有100萬個卵子，青春期初潮時減至30～50萬，隨著年齡的增長，“卵泡池”逐漸耗竭，但卵巢的儲備功能卻因人而異，年齡、血清抑制素B （ inhibin B， INHB）、卵泡刺激素（ follicle stimulating hormone， FSH）、雌二醇（ estradial，E2）、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）測定及超聲評估竇狀卵泡數目（antral follicle count ，AFC）等都是目前評估卵巢儲備功能的常用方法。近年來，翼狀螺旋/叉頭轉錄因子2 （forkhead transcription factor2，FOXL2），對于評估卵巢儲備功能的作用倍受關注。

1 FOXL2的發現和概述

FOXL2是1995年Amati等在篩選小瞼裂綜合征致病基因時發現的，位于3號染色體的3q23區域，是一個2.7kb的單外顯子基因，編碼376個氨基酸，預期蛋白屬于翼狀螺旋/叉頭轉錄因子調節家族，包含一個特定的forkhead DNA結構域（位置在第54～148殘基區域）和一個與此分離但功能尚未闡明的多聚丙氨酸肽段。FOXL2是目前發現的決定卵巢分化的最早的標志性啟動基因，其通過轉錄調控作用調節靶基因轉錄、蛋白表達，參與顆粒細胞增殖分化，對卵泡發育、女性生殖具有重要意義。^[1]

2FOXL2對卵巢的作用

最近Lamba P等^[2]，通過人、豬及鼠的Fshb/FSHB啟動子對照實驗發現FOXL2在一個調節卵泡刺激素β亞基轉錄的激活素中起重要作用。而Kim SY等^[3]確定FOXL2的表達與雌激素受體（ER）-α之間有功能聯系，并發現ER-α和FOXL2之間存在一個蛋白融合位點以調節卵巢發育及卵巢功能。

2.1 FOXL2對卵泡發育的作用：

Tang S^[4]認為由于FOXL2突變使原始卵泡形成后的卵母細胞周圍的體細胞不能生長增殖，次級卵泡缺乏，導致卵巢功能紊亂。而Pisarska MD等^[5]研究發現FOXL2失活能夠增強StAR和其他卵泡分化基因在小卵泡和未成熟卵泡中的表達，從而加速卵泡發育導致卵巢早衰。

研究發現FOXL2基因缺陷的小鼠在原始卵泡活化過程中出現卵泡遺失，而免疫定位顯示FOXL2的表達限于生殖細胞和發育中的卵巢間質細胞，故FOXL2的表達對體細胞/生殖細胞起保護和支持的作用。^[6]Führer^[7]報道，FOXL2可能具有抗卵泡凋亡作用，據此分析表達降低的FOXL2可使卵泡凋亡閉鎖加劇，卵巢內卵泡數目減少導致卵巢儲備功能下降。

2.2 FOXL2對卵巢顆粒細胞的作用： FOXL2是已知的對卵巢顆粒細胞發育起關鍵作用的編碼轉錄因子的基因。^[8]Cocquet等^[9]報道，FOXL2在性別分化決定前的生殖嵴細胞系開始表達，至成人卵巢顆粒細胞一直高表達。研究顯示，卵巢黃素化顆粒細胞FOXL2表達水平與血清基礎FSH呈負相關，提示FOXL2 mRNA表達下降可反映卵巢儲備功能降低。FOXL2表達水平低下導致顆粒細胞有絲分裂受阻，而FSH受體僅存在于顆粒細胞。因此，分裂受阻的顆粒細胞表面FSH受體數量下降，故在超促排卵過程中卵巢對促排卵藥物如FSH和HMG反應性降低，最終導致募集的卵泡數量減少。最近，發現FOXL2的主要生物學作用是促進、調節顆粒細胞的增殖和分化，是一種敏感且特異的標記物。而且在未分化顆粒細胞FOXL2高度表達，隨著顆粒細胞趨于成熟其表達逐漸降低，[10、11]也就是說顆粒細胞越幼稚FOXL2表達越強。而Andren Vieyra C等^[12]發現，在卵巢顆粒細胞視網膜母細胞瘤（Rb）基因缺失的情況下，竇前卵泡顆粒細胞分化標記物Inha表達增加，導致FOXL2和Cyp19a1芳香化水平及核受體Nr5a1、Nr5a2、Nr0b1的異常表達降低，促發卵巢早衰。

3 FOXL2對卵巢早衰的作用

3.1 FOXL2對BPES伴卵巢早衰的作用：

FOXL2基因突變導致瞼裂狹小-上瞼下垂-贅皮倒轉綜合征（blepharophimosis ptosis epicanthus inversus syndrome，BPES）。Nallathambi等^[13]在對一個五代（包括4位BPES）印度家系的研究中發現一個新的突變c.684-698dup15，該突變導致結構內多聚丙氨酸的重復，體外研究顯示，FOXL2-Ala19蛋白在COS-7細胞表達出現更高的細胞質穩定性，這是第1次在分子機制上證實Ⅰ型BPES的隱性遺傳。

3.2 FOXL2對非BPES卵巢早衰的作用：

FOXL2基因在決定生殖年限和人類卵巢衰退方面起著重要作用。^[14]Bodega B^[15]采用直接測序法分析了120位表型正常的卵巢早衰患者的FOXL2編碼區，結果顯示240條染色體上FOXL2基因編碼區無一突變，說明FOXL2編碼區與無癥狀的卵巢早衰相關性極小。

綜上所述，FOXL2對卵泡、卵巢顆粒細胞，以及患或不患BPES的卵巢早衰起重要作用，并從基因水平指導卵巢早衰的診斷和治療，是評估卵巢儲備功能的一項直接指標。而目前對FOXL2在卵泡生長發育及卵巢早衰中的作用機制尚不十分清楚，且缺乏一個標準化檢測方法，故其應用前景尚需進一步研究與探討。

參考文獻

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