依托咪酯的藥理作用和臨床應用新進展

黃金鳳

摘要：

依托咪酯誘導與蘇醒均較快，相對安全，并且可以擴張冠狀動脈，降低煩內壓和維持腦灌注壓，尤其適用于老年、冠心病、高血壓、休克病人的麻醉。故其應用范圍較為廣泛。對于惡性高熱、高血壓、冠心病、休克等患者應用依托咪酯均比較安全。

關鍵詞：依托咪酯；藥理學，臨床應用

【中圖分類號】

R749.053 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）05-0031-02

1 依托咪酯的藥理學和藥代動力學

1.1 依托咪酯的藥理學：

依托咪酯系一種催眠性靜脈全麻藥 ，是咪唑類衍生物 ，安全性大 ，是麻醉誘導常用的藥物之一，依托咪酯為非巴比妥類靜脈鎮靜藥，是咪唑的羥化鹽，分子式C14H16N2O2，分子量244.29。依托咪酯不溶于水，中性溶液中不穩定。在臨床應用中主要有兩種劑型：①水劑：依托咪酯溶于35%丙二醇中制備而成的注射液；②脂肪乳劑：依托咪酯溶于20%中長鏈甘油三脂中制備而成的注射液。兩種劑型除主要溶媒不同外，最主要的區別是滲透濃度不同。水劑的滲透濃度為4640mOsm/L，遠遠高于生理滲透濃度；乳劑的滲透濃度為390mOsm/L，接近生理滲透濃度范圍。因此與水劑相比較，脂肪乳劑可顯著減少注射痛和血管損傷等副作用。依托咪酯與臨床麻醉常用藥物如肌松藥、血管活性藥或利多卡因等混合時不發生沉淀。依托咪酯注射液宜在2℃～25℃溫度下保存，不宜冰凍。

1.2 依托咪酯的藥代動力學：

依托咪酯靜脈注射后，很快進入腦和其他血流灌注豐富的器官，其次是肌肉、脂肪組織等攝取較慢的組織和器官。單次注射依托咪酯0.3mg/kg，血漿藥物濃度立即上升，然后迅速下降，呈雙相狀態，其動力學變化符合三室幵放模型。消除半衰期相對短，而清除相對快，使此藥既適合單次注射或重復給藥，也適宜連續靜脈輸注。依托咪酯進入血液循環后，有76.5%與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合。血漿白蛋白減少，游離部分增多，藥效增強。此藥的代謝過程有助于各種酯酶的作用，在肝臟和血漿內迅速水解而失去作用，其主要代謝產物為羧酸。依托咪酯在體內代謝的速度很快，其時效短，不僅與藥物在體內再分布有關，而主要是迅速水解代謝的緣故。除2%～3%以原形排出以外，其余以代謝產物形式從腎臟（85%）和膽汁（13%）排出。

2 依托咪酯的藥效動力學

2.1 對顱腦的影響：

依托咪酯具有中樞鎮靜、催眠和遺忘作用，無鎮痛和肌松作用。其藥理作用可能與GABA受體有關，GABA受體拮抗劑可以拮抗其作用。

麻醉誘導氣管插管是常引起一定的心血管反應，可導致腦流量的增加。依托咪酯誘導期安靜、平穩、無興奮掙扎且有遺忘現象。單次靜脈注射0.2-0.3mg/kg依托咪酯在不影響平均動脈壓的情況下，腦血流量減少34%，腦代謝率降低45%，因此腦氧供需比明顯增加，此外，依托咪酯可使項內壓隨劑量的增加而顯著下降對維持腦灌注壓有益，由于依托咪酯能降低腦代謝率和頓內壓，因而有一定的腦保護作用^[1]。余俐等^[2]在高溫高濕環境下顏腦損傷犬的血流流變學變化及依托咪酯的神經保護作用的研究中發現依托咪酯可能通過降低神經細胞代謝率和保持線粒體等細胞器功能起到一定的腦保護作用。沈永倩等^[3]在依托咪酯對大鼠皮層、海馬腦片缺氧復氧損傷的保護作用的研究中發現依托咪酯對大鼠皮層、海馬腦片缺氧復氧損傷具有一定的保護作用，可能通過GABAa受體介導，并降低Ca²⁺負荷有關。Patel發現依托咪酯可以減少海馬區谷氨酸的釋放以及紋狀體多巴胺的釋放，而且這種作用有腦區特異性。吳劍波^[5]等發現依托咪酯在腦膠質瘤切除術中喚醒時間較丙泊酸更短，更有利于術中喚醒進行功能定位。

2.2 對心血管系統旳影響：

依托咪酯的血液動力學穩定性與其不影響壓力感受器功能、不影響外周血管舒縮功能和不抑制心肌收縮力有關。依托咪酯全麻誘導易保持心血管系統功能的穩定，這是依托酯的突出優點之一。依托咪酯可輕度擴張冠狀動脈，降低冠脈阻力，增加血流量，而不增加心肌耗氧量，心肌收縮力也無明顯變化，有利于心肌氧供不足或心肌受損的病人。陳琉等^[5]比較了硫噴妥鈉、依托咪酯、丙泊酌、咪唑安定四種靜脈麻醉藥物對老年人血流動力學的影響，由大到小的順序為丙泊酚、咪唑安定、硫噴妥鈉、依托咪酯。Morel^[4]研究發現在體外循環下擇期的心臟手術病人單次注射依托咪酯不增加血管活性藥物的用量。Molly研究認為兒童全麻誘導劑量使用依托咪酯0.3mg/kg能保持血流動力學的穩定，可安全用于兒童。Toklu等研究顯示使用依托咪酯復合瑞芬太尼靜脈麻醉行結腸鏡檢查術較使用丙泊酚復合瑞芬太尼靜脈麻醉患者的血流動力學指標更穩定。

2.3 對呼吸系統的影響：

依托咪酯對呼吸的影響包括呼吸頻率和潮氣量減少、呼吸抑制較弱、呼吸暫停較少。Geisz-EversonHA為應用依托咪酯保持自主呼吸時有明顯的優越性，即使給氣道呈現高反應性的患者使用依托咪酯也未觀察到組胺釋放現象。依托咪酯對氣管平滑肌有舒張作用，周欽海等研究依托咪酯對兔離體氣管平滑肌收縮力的影響，發現接近于臨床有效血漿濃度的依托咪酯即可顯著抑制氣管平滑肌的收縮，并且有劑量依賴性。胡光俊研究依托咪酯與異丙酚在阻塞性睡眠呼吸暫停癥氣管插管應用中的比較發現使用依托咪酯全麻誘導恢復時間顯著快于異丙酚并且比異丙酚更安全。

2.4 對腎上腺皮質功能的影響：

依托咪酯的腎上腺皮質抑制作用已受到大量關注，很大程度上限制了依托咪酯在手術麻醉和清醒鎮靜中的應用。1983年，Fraser.R和Watt報道，持續靜脈泵入依托咪酯的ICU病人死亡率以驚人的速度增加，研究發現是因為依托咪酯對腎上腺皮質功能的抑制所致。研究研究表明，與其他麻醉誘導劑相比，在應激時依托咪酯對兒茶酚胺的血漿濃度沒有明顯影響，同時發現應用依托咪酯誘導后，外源性ACTH劑量增加到250pg/ml時血漿皮質醇濃度才開始升高，提示依托咪酯在應激中明顯鈍化了應激反應而不影響腎上腺髓質的兒茶酚胺反應。蔣亦紅等對依托咪酯在腎上腺腫瘤切除術麻醉的臨床觀察中認為小劑量依托咪酯能維持患者麻醉誘導與維持期的生命體征平穩，補充適量的糖皮質激素后，可安全用于腎上腺腫瘤切除術患者的麻醉。Croier]W研究發現心臟手術中，依托咪酯全憑靜脈麻醉藥物總量達（87±3）mg，患者心血管穩定，手術所致的應激反應克服了依托咪酯所致的皮質醇抑制。劉曉飛等研究表明依托咪酯TCI對老年患者圍手術期腎上腺皮質的抑制作用超過24小時，但皮質醇可恢復到誘導前水平的70%以上，48小時基本恢復到原有水平。

2.5 對休克旳影響：

依托咪酯對循環系統功能影響較小易保持循環功能的穩定，Kalogridake等對比了丙泊酚和依托咪酯復合芬太尼在直流電復律的研究發現依托咪酯誘導時間比丙泊酚短并且心血管功能更穩定。周海靜等在靶控依托咪酯復合瑞芬太尼喉罩全身麻醉用于宮外孕失血性休克手術臨床研究中發現宮外孕失血性休克患者，心腦腎供血已受影響，較深的麻醉誘導和插管應激反應可增加患者發生心血管意外的危險，而淺麻醉則引起的插管應激反應表現為心率增快，依托咪酯心血管反應小，循環穩定，供氧充分，對于休克患者有益。徐建設等在依托咪酯對高齡和休克病人全麻誘導血流動力學的影響中認為依托咪酯對心血管影響輕微配伍芬太尼用于老年高危患者及休克患者的麻醉可獲得較穩定的血流動力學。依托咪酯對腎上腺皮質功能的短暫的可逆性的抑制，可能會出現腎上腺皮質功能不全，Ehrman等研究發現在嚴重的膿毒血癥和膿毒性休克患者中應用依托咪酯并不增加住院病死率，并且依托咪酯組和非依托咪酯組患者的住院病死率沒有明顯的差別。對于依托咪酯用于膿毒血癥和/或膿毒性休克的患者，國內外報道不一，爭論較激烈，多數學者認為對膿毒血癥和/或膿毒性休克的患者可應用依托咪酯，盡管其有腎上腺皮質功能的抑制。

2 依托咪酯的臨床應用

2.1 依托咪酯在全麻誘導中的應用：

依托咪酯對心血管系統少有影響，冠狀循環保持穩定，心肌耗氧量減少，通常可用于心臟及大血管手術的麻醉誘導，如冠狀動脈搭橋，瓣膜置換等手術，其常用劑量為0.2-0.3mg/kg。王品才等在依托咪酯與異丙酚應用于老年女性靜脈快速誘導時，比較了其對患者血流動力學的影響，結果發現靜注依托咪酯（0.3mg / kg）加芬太尼（4μg / kg）后血壓、心率下降不明顯，與術前比較無顯著性差異；而靜注異丙酚（1.5mg / kg）加芬太尼（4μ/ kg）后血壓、心率明顯下降，與術前比較有顯著性差異。提示依托咪酯應用于麻醉誘導時可獲得穩定的血流動力學參數，老年患者麻醉誘導藥物應優先選擇依托咪酯。徐建設在對100例老年或出血性休克的手術患者研究時發現，依托咪酯0.2-0.3mg / kg進行麻醉誘導，整個誘導過程中心功能各指標的最大波動均不超過20%，說明依托咪酯麻醉誘導對高齡和休克病人血液動力學的影響輕微，對于血液動力學不穩定的病人，依托咪酯是麻醉誘導的較佳選擇。

2.2 依托咪酯在全麻維持中的應用：

持續輸注依托咪酯后，由于其較短的時量相關半衰期，即使長時間輸注患者依然蘇醒迅速。但長時間大量用藥引發的腎上腺皮質功能不全（AI）需給予關注，特別是對于重癥感染、長期使用糖皮質激素及腎上腺皮質功能（AI）不全的患者，依托咪酯須慎用或禁用。實驗證實依托咪酷可安全用于心臟外科手術的麻醉維持。王子申等研究認為依托咪酯脂肪乳對心血管反應的影響較丙泊酚輕微，為高齡患者的全身麻醉維持理想用藥；依托咪酷對腎上腺皮質產生抑制作用但其作用短暫而可逆，只要高齡患者無明顯腎上腺皮質功能減退，手術時間短于3h，依托咪酯脂肪乳復合瑞芬太尼可安全用于患者的TIVA。Fruergaard K等人研究發現，除手術時間過長或既往存在腎上腺皮質功能不全（AI）的病人應慎用外，在臨床麻醉時，較常規靜吸復合麻醉，依托咪酯全憑靜脈麻醉維持血流動力學更為平穩，且蘇醒時間較短，副作用少，麻醉效果理想。

2.3 依托咪酯用于門診短小手術的鎮靜：

依托咪酯是一種速效、短效靜脈麻醉藥物，具有起效快、恢復迅速、蘇醒后意識完全恢復且對手術無記憶、心血管反應小等諸多優點。因此適用于施行簡短的手術或特殊檢查的門診病人，如無痛人流手術、支撐喉鏡檢查、內窺鏡檢查等。錢鏞在依托咪酯脂肪乳應用于無痛人流術中的研究中發現，依托咪酯0.05-0.1mg / kg復合舒芬太尼0. 5|ag / kg，麻醉效果佳，患者呼吸循環穩定、不良反應少，安全可靠，術后清醒快，沒有宮縮痛，患者滿意率高，適用于人流術的麻醉。任子斌等160例無痛胃鏡檢查效果中觀察到依托咪酯不良反應少，價格低，安全范圍廣，門診一般條件下，麻醉專業人員均能保證這類手術患者的安全性。

2.4 依托咪酯在椎管內麻醉病人鎮靜中的應用：

蔣奕紅等人進行了靶控輸注依托咪酯用于椎管內麻醉病人鎮靜的可行性究，使依托咪酯維持在0.4mg/L左右，鎮靜效果滿意，術后蘇醒迅速，無不良反應發生。研究結果證實依托咪酯持續靶控輸注可以安全有效的應用于椎管內麻醉病人的術中鎮靜。

2.5 依托咪酯用于急診病人的鎮靜：

在鎮靜時，依托咪酯表現出較明顯的副作用為肌陣攣，輔用阿片類或苯二氮卓類藥物可減少該副作用的發生。 FaIkJ等人研究表明，依托咪酯（0.15mg/kg～0.22mg/kg）應用于急診病人的鎮靜時，起效迅速，藥效短，代謝快，對呼吸系統的抑制作用輕微，無呼吸抑制等相關不良反應發生，且病人血流動力學平穩，為急診病人鎮靜的理想用藥。Miner JR等研究表明也依托咪酯和丙泊酚都可以安全地用于急診室病人鎮靜，為急診病人鎮靜的理想用藥。

2.6 依托咪酯在ICU低速持續靜脈輸注維持鎮靜的應用：

在工CU中常使用丙泊酚低濃度或低速持續靜脈輸注來維持重癥患者的鎮靜，有時也可以使用依托咪醋脂肪乳劑，但是由于依托咪醋對腎上腺皮質功能的抑制作用，需要在麻醉醫師指導下，并且要監測患者的腎上腺皮質功能。

2.7 依托咪酯在小兒科手術中的應用：

嬰幼兒因其生理解剖、循環的特點，加之嬰幼兒對手術不配合，大部分情況下需采取對呼吸和循環影響較大的全麻方式。依托咪酯起效快，持續時間短，對呼吸、循環影響輕微，且術后蘇醒迅速，通常與氯胺酮或七氟醚復合應用在術中便于調節麻醉深度，維持患兒生命體征處于穩定狀態。手術結束后患兒能夠迅速蘇醒，提高麻醉安全性，有效防止術后缺氧和低血壓的發生。Mayer等比較異丙酚與依托咪醋脂肪乳劑在血流動力學、血管相容性和術后惡心、嘔吐的情況，研究顯示依托咪醋組的副作用較異丙酚少，自主呼吸恢復快，血流動力學穩定，較少引起靜脈注射痛（這對于患兒來說尤為重要）。而肌陣攣較異丙酚組多，術后惡心、嘔吐兩組無差異，故依托咪酷比較適合兒科手術。

2.8 依托咪酯在治療兒童嚴重庫興病引起的皮質醇增多癥中的應用：

依托咪酯具有腎上腺皮質功能抑制作用，這是其臨床應用中我們最不愿看到的副作用之一，而恰恰是這樣的副作用，可能會為那些腎上腺皮質功能亢進的患者帶來了希望。Greening JE等研究表明，小劑量、短時間靜脈持續輸注依托咪酯可安全有效的治療兒童庫興病導致的嚴重皮質醇增多癥。實驗中依托咪酯是以3mg/h的速度持續靜脈輸注，一天內通過該方法可將患兒血漿皮質醇濃度由1250nmol/I降至250nmol/l。研究結果表明，這種方法較行雙側腎上腺切除術治療作用出現要早，病人創傷小，效果更好。

3 總結

綜上所述，依托咪酯屬于起效快速的靜脈麻醉藥，體內代謝及清除均較快，持續輸注無明顯蓄積，清醒迅速安全，安全界限廣，對呼吸無明顯抑制，心血管系統穩定，術中無記憶。該藥作為靜脈復合麻醉成分之一已廣泛應用于臨床，特別適用于年老、體弱、血容量較低以及具有心血管疾病的病人。綜合目前的研究報告，從臨床實際應用的角度，可以認為誘導劑量依托咪酯引起的短暫腎上腺皮質抑制作用臨床意義不大，長期反復臨床應用時要注意監測并預防腎上腺皮質功能抑制所造成的不良反應。

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