脂質體在腫瘤治療和示蹤研究中的新進展*

丁 杰 胡立江 康 星 曹 科 管文賢

脂質體在腫瘤治療和示蹤研究中的新進展*

丁 杰 胡立江 康 星 曹 科 管文賢

脂質體（liposome，LP）是一種人工制備的球形磷脂雙分子層囊泡，由于生物體質膜的基本結構也是磷脂雙分子層膜，脂質體具有與生物體細胞相似的結構，因此有較好的生物相容性，同時也具有生物可降解性、免疫原性小及無明顯毒性等優勢。脂質體作為藥物的有效載體已經得到廣泛應用，近年來其封裝熒光染料進行腫瘤方面的示蹤研究也有所報道。隨著表面修飾材料及制備方法的不斷發展，脂質體作為一種運輸載體將更具明顯優勢，目前研究熱衷以長循環和靶向脂質體封裝藥物和熒光染料的研究。本文將主要討論長循環和靶向脂質體在腫瘤研究的應用和進展。

脂質體 聚乙二醇 靶向 示蹤 磁共振成像

脂質體主要由磷脂與膽固醇以不同的比例混溶于有機溶劑（三氯甲烷、甲醇、乙醇等），通常采用薄膜分散法、超聲波分散法、反相蒸發法、復乳法、凍融法等不同的方法制備。Bangham等［1］在1961年通過電子顯微鏡觀察首次描述了脂質體的結構。隨著新型材料及制備工藝的進步，新型脂質體不斷出現，引起了學者們的廣泛關注，尤其在運輸藥物用于腫瘤的治療方面。Gregoriadis等［2］在1971年通過包封黑曲霉淀粉葡萄糖苷酶和131I標記的白蛋白進行動物實驗，初步探討了肝臟對脂質體的攝取情況。脂質體在不斷發展的過程中，其特點也逐漸為人們所認識，如被動靶向性、循環時間長（聚乙二醇修飾）、免疫（主動）靶向性（連接抗體、肽等）等，其中尤以體內循環時間長和免疫靶向性受到越來越多的關注。

1 普通脂質體

普通脂質體表面通常無聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）及配體等修飾成分，在體內可被網狀內皮系統（reticuloendothelial system，RES）吞噬聚集至肝臟和脾臟，通常調整粒徑來減少攝取。近年相關文獻報道了普通脂質體的新應用，Shan等［3］制備的長春新堿脂質體（vincristine liposome，VL）可優先外滲和聚集至腫瘤組織，從而增強抗腫瘤活性；O'Brien等［4］對納入的65例進展、復發和難治性費城染色體陰性的急性淋巴細胞白血病患者進行高劑量VL單次注射治療，完全緩解率達20%，提示持久治療效應和有利于晚期患者行造血干細胞移植的臨床結果；Proulx等［5］設計了封裝吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）的脂質體（LP-ICG），借助近紅外成像可用于淋巴結的定量成像。由于普通脂質體存在半衰期短、易被肝脾吞噬，到達肝脾以外器官組織的濃度較少，故需要發展長循環脂質體。

2 長循環脂質體

脂質體雖具有生物相容性、生物可降解性等優勢，但注射到體內會啟動人體的免疫防御機制，被RES吞噬而快速清除，從而在肝、脾等組織中聚集。為了避免或減少RES的吞噬，在制備脂質體的基礎上摻入其他成分（如神經節苷脂、鞘磷脂及PEG等）而防止快速清除，以達到延長體內循環時間。

2.1 傳統

早期Allen等［6］制備了包含神經節苷脂和神經鞘磷脂的脂質體，小鼠實驗證實兩者具有協同作用，可顯著減少巨噬細胞（肝、脾臟）對脂質體的攝取，這對脂質體作為血管內緩慢釋放藥物傳輸系統具有重要意義。Aragnol等［7］用動物實驗證實抗Fc受體抗體可抑制脂質體在體內被免疫清除，從而延長半衰期，制備抗Fc受體抗體修飾的脂質體輸送藥物可能會有效避免RES的吞噬。

2.2 修飾

2.2.1 封裝藥物 隨著醫用材料技術的快速發展，尤以PEG日益受到學者們的青睞。早期Klibanov等［8］制備的PEG-磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）修飾的脂質體在血清中的半衰期明顯延長，并證實PEG-PE延長脂質體的循環時間高于神經節苷脂，說明雙親性的PEG-PE可以有效延長脂質體的循環時間。近年來，趙雁等［9］報道了PEG修飾的脂質體（PEG-LP）封裝藥物的應用，其制備奧沙利鉑PEG-LP，大鼠的藥動學結果顯示奧沙利鉑PEG-LP組的Cmax和AUC均顯著大于裸藥組，且滯留時間亦明顯延長。Anders等［10］使用建立的乳腺癌腦轉移小鼠模型進行PEG修飾的阿霉素（PLD）與非脂質體阿霉素（NLD）的比較實驗，前者在小鼠體內血藥濃度及顱內腫瘤藥物的AUC明顯高于后者，前者（32 d）中位生存期也高于后者（23.5 d），同時Lin等［11］研究長春瑞濱PEG-LP對小鼠結腸癌模型的治療效果，可明顯抑制腫瘤生長和改善生存。封裝抗腫瘤藥物的PEG-LP顯示出較理想的抗腫瘤效果，為臨床應用提供了新方法。

2.2.2 封裝熒光染料 熒光染料目前已廣泛用于熒光探針、熒光免疫及細胞染色等，但單獨的熒光染料（ICG等）因不穩定和在體內代謝快而應用受限。因此，Sandanaraj等［12］用PEG修飾的脂質體封裝ICG（PEG-LP-ICG）注射到小鼠抗原誘導的關節炎模型、PEG-LP-Cy5.5（花氰類染料）注射到小鼠人前列腺癌模型體內，運用近紅外活體成像研究，兩者的循環半衰期延長和依靠滲透增強與滯留（EPR）效應能夠被動靶向至炎癥和腫瘤組織。Evjen等［13］將二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）PEG修飾的脂質體四磺酰氯鋁酞菁（DOPE-PEG-LP-AIPcS4）和氫化大豆磷脂酰膽堿（HSPC）PEG修飾的脂質體（HSPC-PEG-LP-AIPcS4）注射到前列腺癌動物模型腫瘤內，用超聲刺激后進行熒光成像，前者的腫瘤部位熒光信號強度明顯優于超聲前，而后者則無明顯變化，說明前者可借助超聲刺激提高腫瘤部位AIPcS4的濃度。脂質體封裝熒光染料能夠維持其穩定、延長體內半衰期及不影響熒光特性，對腫瘤或炎癥示蹤具有較好的應用前景。

2.2.3 其他 據Chang等［14］報道采用188Re標記的PEG-LP用于小鼠結腸癌模型的放射性治療，可明顯抑制腫瘤生長，提示188Re-PEG-LP輔助腫瘤的治療具有潛在的優勢和益處；然而發現PEG-LP靜脈注射數天后，再次注射會引起循環時間縮短及肝臟聚集增加，此為所謂的加速血液清除（accelerated blood clearance，ABC）現象，產生的原因可能是首次注射PEG-LP后，體內產生了抗PEG IgM抗體。Abu Lila等［15］用動物實驗證實PEG-LP重復注射可誘導IgM產生，引起ABC現象，而聚丙三醇（polyglycerol，PG）修飾的脂質體重復注射則不會發生ABC現象。顯然PEG-LP可有效延長體內半衰期，但無器官組織特異性，依靠被動靶向至腫瘤或炎癥部位的能力有限，同時關于PG修飾的脂質體研究資料相對缺乏，需要更多的實驗證據。

3 長循環靶向脂質體

傳統的脂質依靠EPR效應具有被動靶向作用，還可用改善粒徑或PEG修飾脂質體來減少RES攝取，延長體內半衰期，增加腫瘤或炎癥部位的聚集，但脂質體在腫瘤或炎癥部位的濃度往往不理想，故有研究嘗試用配體，如抗體、Fa、甘露糖基、肽、乳鐵蛋白、八聚精氨酸、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸組成的序列（RGD）等，修飾脂質體進行主動靶向性研究，取得了豐富的成果。

3.1 空白封裝

有研究制備了未封裝藥物或熒光染料的長循環靶向脂質體，單獨對其靶向性進行探討。Torchilin等［16］制備了對硝基基羰基-PEG-1，2-二油酰甘油-3-磷酸乙醇胺（pNP-PEG-DOPE）修飾的脂質體（pNP-PEG-DOPE-LP），配體（刀豆蛋白、凝集素、抗生物素蛋白、單克隆抗體等）中的氨基與pNP基團反應而連接到脂質體PEG鏈上，其中凝集素、抗生物素蛋白和抗體結合后仍能保持各自的特異性，可有助于藥物的靶向性治療。Chen等［17］開發的一個多功能脂質體介導的藥物輸送系統，即鏈霉抗生物素蛋白結合到脂質體上（SAL）和抗體或配體結合到生物素上兩者相結合，體外白血病細胞和動物模型（急性髓細胞白血病）實驗中，先借助抗體抗原反應將生物素靶向至白血病細胞，然后SAL借助鏈霉抗生物素蛋白與生物素的強力親和將脂質體靶向至細胞，證實了該系統在體內外的靶向能力。另外，萬展等［18］制備的CD11c單抗修飾的長循環靶向脂質體在體外對樹突狀細胞（DCs）具有特異靶向性。長循環靶向脂質體具有明顯的主動靶向性，可作為藥物或熒光染料運輸的有效載體，用于腫瘤的治療或示蹤。

3.2 封裝藥物

靶向脂質體封裝藥物的研究較多，Hosokawa等［19］將PEG和人類單克隆抗體（GAH）偶聯至封裝阿霉素脂質體上，提示對幾種人類胃癌細胞的毒性優于阿霉素或無GAH修飾的PEG化脂質體阿霉素。Visser等［20］制備了轉鐵蛋白（Tf）修飾的包封辣根過氧化物酶（HRP）的脂質體（Tf-LP-HRP）進行體外血腦屏障（BBB）研究，證實該脂質體能夠與腦微血管內皮細胞結合而進入細胞內，為未能通過BBB的藥物提供了全新方法。為了改善多重耐藥（MDR）腫瘤的治療，Jiang等［21］設計出RGD修飾的封裝小干擾RNA（siRNA）或阿霉素（DOX）的脂質體序貫治療策略，即先將RGD-LP-siRNA靶向至腫瘤細胞表面和新生血管內皮細胞受體上，釋放出siRNA下調P-糖蛋白（P-gp）逆轉耐藥性，隨后再通過RGD-LP-DOX靶向至腫瘤部位進行抗腫瘤治療，通過DOX耐藥人乳腺癌細胞體外毒性及小鼠腫瘤模型實驗，顯示DOX和siRNA的聯合應用對腫瘤細胞的毒性比單獨應用DOX高，可明顯抑制腫瘤的生長。Biswas等［22］制備了細胞穿透肽八-精氨酸（R8）修飾的阿霉素脂質體（LP-DOX），體外小鼠乳腺癌細胞實驗證實R8-LP-DOX比LP-DOX能明顯增加阿霉素在細胞內傳輸，動物模型證實R8-LP-DOX能明顯抑制腫瘤生長。Catania等［23］制備曲妥珠單抗修飾的脂質體封裝姜黃素或白藜蘆醇，能明顯增加人類表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性人乳腺癌細胞的抗增殖作用，但需要動物腫瘤模型進一步證實。Chen等［24］成功合成了肺表面活性蛋白A（SP-A）抗體靶向的地塞米松長循環脂質體（SPA-PEG-LP-DXM），注射到大鼠體內后肺組織中DXM的濃度明顯高于非靶向組和裸藥組，同時對急性肺損傷大鼠模型有明顯的治療效果，說明主動靶向糖皮質激素治療肺部疾病有潛在的臨床應用價值；封裝藥物的長循環靶向脂質體可主動靶向至腫瘤或炎癥部位，大幅提高腫瘤或炎癥部位的藥物濃度，從而起到明顯的治療效果，更有益于臨床應用。

3.3 封裝熒光染料

Jeong等［25］設計甘露糖修飾的ICG脂質體（M-LP-ICG），體外巨噬細胞攝取及抑制實驗證實M-LP-ICG通過細胞表面上的甘露糖受體而被特異性的攝取，注射到健康小鼠皮下后的早期，M-LP-ICG的近紅外熒光強度在前哨淋巴結（SLN）顯而易見，而LP-ICG卻未觀察到，這使M-LP-ICG能夠作為SLN和淋巴系統光學成像劑。Wei等［26］用碳二亞胺催化乳鐵蛋白（Lf）與PEG鏈端的羧基進行酰胺結合，再插入到已封裝熒光染料的脂質體上（Lf-PEG-LP），通過激光共聚焦顯微鏡和流式細胞儀分析證實Lf-PEG-LP在體外能與人肝癌細胞結合，靜脈注射到裸鼠腫瘤模型后的熒光成像也證明Lf-PEG-LP可選擇性的靶向至肝癌細胞，Lf-PEG-LP可作為一個有前景的主動靶向藥物傳輸系統用于肝癌的治療。

3.4 其他

雖然長循環靶向脂質體的研究取得了較為滿意的結果，但Gray等［27］的研究卻說明體外有很好的靶向性，體內卻不一定，其通過對體外可增加肺癌細胞輸送和毒性的αvβ6特異性H2009.1肽靶向的脂質體阿霉素（H2009.1-LP-DOX）進行體內研究，結果顯示H2009.1-LP-DOX的靶向或有效性與對照組或無肽的脂質體相比無明顯不同，提示H2009.1肽靶向的脂質體在體內不能提高藥物的治療效果。目前關于長循環靶向脂質體的研究多有報道，作為運輸抗腫瘤藥物的有效載體，可明顯提高抗腫瘤的效果而對體內其他正常組織器官毒性較小，雖然Gray等［27］的研究說明體內靶向性不是絕對的，但尚需進一步的研究資料支持。

4 脂質體發展

脂質體作為抗腫瘤藥的載體已經應用于臨床，近來分子成像劑也受到人們的關注，其中磁性氧化鐵粒子尤甚，目前關于脂質體成像劑用于腫瘤顯影的研究鮮有報道。楊蕊夢等［28］制備的PEG修飾的超順磁性氧化鐵（SPIO）脂質體粒徑大小適宜，分布均勻，可制成適于皮下或靜脈注射的MRI對比劑；然而由于SPIO主要被RES吞噬集中于肝臟和脾臟，有研究制備出可大部分避免RES吞噬的超小超順磁性氧化鐵（USPIO）粒子［29］用于MRI對比劑，同時具較好的生物相容性、無明顯毒性，且降解后成為機體儲備鐵。盡管USPIO作為MRI對比劑已投入臨床使用，但USPIO分散在水相中易于聚集和沉淀，導致懸浮液不穩定，同時無表面涂層的USPIO易于被氧化后磁性發生改變，為此有研究用脂質體封裝USPIO。Lorenzato等［30］用熱敏脂質體封裝USPIO制備出熱敏磁性脂質體（TSM），體外測試結果表明高功率聚焦超聲（HIFU）處理前后，該脂質體的MRI信號強度和弛豫有明顯差異；Frascione等［31］對制備的PEG-LP-USPIO進行了初步研究，通過封裝合適的USPIO可作為MRI對比劑。

5 結語

總之，脂質體自發現以來，隨著其制備方法、組成及表面修飾成分等不斷的發展，長循環免疫脂質體越來越受到關注。脂質體作為抗腫瘤藥物的有效載體，能明顯提高抗腫瘤效果，部分已在臨床上使用，如美國FDA批準的PEG化的阿霉素及硫酸長春新堿脂質體等。亦有研究用脂質體封裝熒光染料在腫瘤或炎癥部位可被有效檢測，同時脂質體封裝的順磁性或超順磁性粒子（Gd、SPIO、USPIO）進行MRI也獲得了滿意的結果，說明用脂質體封裝熒光染料或MRI對比劑可用于腫瘤的示蹤，甚至將來可用于指導腫瘤的外科切除，這需要廣大學者共同努力而實現。

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（2014-05-12收稿）

（2014-08-28修回）

（本文編輯：邢穎）

丁杰 專業方向為胃腸腫瘤的基礎研究。

E-mail：ddingnjuer@sina.com

·讀者·作者·編者·

ATHENA最新三年跟蹤研究有力證實HPV檢測在常規宮頸癌篩查中極具臨床價值

近日，兩年一度的亞洲-大洋洲生殖器感染和腫瘤研究組織（AOGIN）年會在北京召開，國內外權威女性健康專家齊聚一堂，呼吁提升對宮頸癌病因——人乳頭狀瘤病毒（HPV）篩查檢測的意識，以更好地評估罹患宮頸癌的風險。

入組47，000名女性的ATHENA研究是美國最大規模的宮頸癌篩查臨床研究。最新發布的三年安全評估隨訪期的跟蹤數據有力證明了高風險HPV檢測能夠有效預測宮頸疾病發展風險，降低宮頸癌發病率。根據基線篩查檢測結果分層，基線時高危型HPV檢測結果為陰性的女性，3年后CIN3+（宮頸癌前期和宮頸癌）累計發生率僅為0.34%，占傳統細胞學陰性（巴氏涂片檢查）女性CIN3+發生率（0.78%）的一半不到。

在權衡CIN3+檢出數量和陰道鏡數量的基礎上，ATHENA對30歲及以上女性的篩查策略進行了對比研究。最終結果顯示，采用HPV 16/18分型，結合細胞學對其它12種亞型陽性者進行分流的篩查策略，其有效性等同于高風險HPV檢測與細胞學聯合篩查，還可在基線時發現更多CIN3+，降低每檢出1個CIN3+所需的陰道鏡數量。

就在AOGIN召開期間，4月25日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了羅氏診斷cobas HPV檢測用于25歲及以上女性宮頸癌的一線初篩，成為美國首個且唯一一個獲批用于一線初篩的HPV檢測。作為唯一經臨床研究驗證、獲得FDA批準的宮頸癌篩查技術，cobas HPV檢測是能同時對HPV16和HPV18進行基因分型的全自動檢測，同時還能提供其他12種高風險HPV類型的匯總結果。

——引自“中國醫學論壇報”

Application of liposome in cancer therapy and tracer study

Jie DING,Lijiang HU,Xing KANG,Ke CAO,Wenxian GUAN

Wenxian GUAN;E-mail:guan-wx@163.com
Department of General Surgery,Nanjing Drum Tower Hospital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008,China.
This work was supported by the grants from the National Natural Science Foundation of China(No.81372364)and Nanjing Medical Science and Technology Development Foundation(No.ZKX08015).

Liposome is an artificially prepared spherical vesicle that has a phospholipid bilayer.Given that the basic structure of its biological membrane is also a lipid bilayer membrane,liposome shares similar structures with body cells Therefore,liposome has good biocompatibility and advantages such as biodegradability,low immunogenicity,and subtle toxicity.Liposome has been widely applied as an effective drug carrier.Studies on liposome-encapsulated fluorescent dye on tumor tracing have been reported in recent years. Liposome can become a more advantageous transport carrier with continuous development of surface modification materials and preparation methods.The long cycle,targeted liposome-encapsulated drugs,and fluorescent dye have become the focus of interest for several researchers.This article mainly discusses the application and progress of long cycle and targeted liposome in cancer research.

liposome;polyethylene glycol;targeting;tracing;magnetic resonance imaging

10.3969/j.issn.1000-8179.20140740

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院普通外科，南京市臨床醫學中心（南京市210008）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81372364）和南京市醫學科技發展基金（編號：ZKX08015）資助

管文賢 guan-wx@163.com