保乳術(shù)后放療對乳腺癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響*

鄭 瑛 陳 欽 賈苗苗 梁至潔 曹旭晨

保乳術(shù)后放療對乳腺癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響*

鄭 瑛 陳 欽 賈苗苗 梁至潔 曹旭晨

目的：探討術(shù)后放療（post-mastectomy radiation therapy，PMRT）對局部淋巴結(jié)陽性行保乳手術(shù)的乳腺癌患者預(yù)后的影響，針對不同的pN分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（lymph node ratio，LNR）提出更具針對性的術(shù)后放療方案。方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院1998年2月至2007年3月152例行保乳手術(shù)并有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原發(fā)浸潤性乳腺癌患者的臨床病理資料，比較LNR和pN分期對患者預(yù)后的指導(dǎo)意義，并在LNR基礎(chǔ)上，根據(jù)PMRT與否比較無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。結(jié)果：152例患者被分為pN1（114例）、pN2（23例）、pN3（15例），其中LNR＜0.21為114例，位于0.21～0.65為26例，＞0.65為12例。單因素分析顯示淋巴結(jié)切檢總數(shù)、pN、LNR、雌激素受體（estrogen receptor，ER）狀態(tài)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)、放療與否均與DFS、OS具有相關(guān)性（P＜0.05），診斷年齡和化療方案僅與OS具有相關(guān)性（P＜0.05）。多因素分析顯示，LNR、PMRT依然是DFS、OS的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)（P＜0.05），而pN差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；分組分析時僅在LNR＜0.21術(shù)后放療對預(yù)后的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：LNR作為一個獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，可用于評價行保留乳房手術(shù)治療發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的預(yù)后。針對不同的LNR分級，需要進(jìn)一步細(xì)化PMRT的適應(yīng)癥。

乳腺癌 保乳手術(shù) 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 術(shù)后放療

隨著早期乳腺癌檢出率的提高和患者對治療后生活質(zhì)量要求的提高，保乳加PMRT已成為早期乳腺癌的主要治療方法，而通過NSABPB-06試驗(yàn)證實(shí)，早期乳腺癌保乳手術(shù)的無瘤生存率、總生存率與根治性手術(shù)無顯著性差異［1］。為達(dá)到腫瘤局部的有效控制、保留的乳房應(yīng)具有美容和功能上的價值，保乳手術(shù)加術(shù)后放療成為一種備受關(guān)注的治療方式，但PMRT對腋窩淋巴結(jié)陽性的保乳手術(shù)患者的作用尚不明確。近年來研究提出［2-6］，對于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)與切檢淋巴結(jié)總數(shù)的比值，與pN分期相比能更好地預(yù)測乳腺癌術(shù)后患者的無復(fù)發(fā)生存時間和總生存時間。本文探討綜合評價pN與LNR是否能為術(shù)后放療提供更為準(zhǔn)確的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院1998年1月至2007年8月行保乳手術(shù)的原發(fā)浸潤性乳腺癌患者共1 043例，排除術(shù)前行新輔助化療、具有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病以及存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，選取術(shù)后病理證實(shí)存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并有5年完整隨訪資料的152例患者作為研究對象。

1.2 方法

1.2.1 病例資料及治療 本組152例患者基本臨床病理特征見表1。中位隨訪時間為71（1～156）個月。患者全部為女性，中位診斷年齡44（26～87）歲，絕經(jīng)前患者116例，絕經(jīng)后患者36例。其中中位切檢淋巴結(jié)總數(shù)為20（5～45）枚、中位淋巴結(jié)陽性數(shù)為2（1～28）枚。根據(jù)TNM分期，T1期70例，T2期82例；pN1期114例，pN2期23例，pN3期15例。中位LNR為0.10（0.03～1.00），LNR≤0.20為114例，位于0.21～0.65為26例，LNR＞0.65為12例。接受PMRT的患者共105例，pN1期患者中接受PMRT比例為70%，pN2為78%，pN3為47%。術(shù)后化療的患者共128例，其中接受CMF方案治療為78例，接受包含蒽環(huán)類和、或紫杉類藥物治療為60例，其余24例患者未進(jìn)行化療。并非所有ER、PR陽性的患者均接受了內(nèi)分泌治療，無患者應(yīng)用曲妥珠單抗進(jìn)行治療。

依據(jù)第七版國際抗癌聯(lián)盟（international union against cancer，UICC）和美國癌癥聯(lián)合會（American joint committee on cancer，AJCC）聯(lián)合制定的TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。組織學(xué)分類采用WHO（2003年）乳腺和女性生殖系統(tǒng)病理學(xué)和遺傳學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)；組織學(xué)分級采用經(jīng)Elston-Ellis改良的Bloom Rechiardson分級系統(tǒng)，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。；ER、PR陽性判定標(biāo)準(zhǔn)：陽性細(xì)胞著色定位于細(xì)胞核，切片中陽性細(xì)胞數(shù)≥10%為陽性；HER-2判定標(biāo)準(zhǔn)：陽性細(xì)胞著色定位于細(xì)胞膜，切片中≥30%浸潤性癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整均勻的胞膜著色為陽性。根據(jù)最近發(fā)表的研究［7-9］，將患者分為LNR≤0.20、位于0.21～0.65、LNR＞0.65三組。PMRT的范圍包括全乳腺、鎖骨上、下區(qū)和內(nèi)乳部分。

1.2.2 隨訪 生存時間以診斷之日起至末次隨訪的時間，隨訪截止日期為2013年8月31日。患者的生存狀態(tài)通過查閱病歷、電話的形式獲得。

表1 局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保乳治療患者的臨床病理特點(diǎn)及DFS、OS的單因素分析Table 1 Patient characteristics and univariate analysis of prognostic factors for the disease-free survival（DFS）and overall survival（OS）rate

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)錄入SPSS 17.0軟件包。OS定義為診斷至死亡或末次隨訪時間；DFS定義為診斷至乳腺癌復(fù)發(fā)或任何原因死亡時間。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存時間的比較采用Log rank檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

對所有收集到的臨床病例資料進(jìn)行單因素分析（表1）。PMRT、pN、LNR、ER、PR狀態(tài)、淋巴結(jié)切檢總數(shù)均與DFS、OS具有相關(guān)性（P＜0.05），診斷年齡（DFS：P=0.241，OS：P=0.024）和化療方案（DFS：P=0.118，OS：P=0.014）僅與OS具有相關(guān)性。而絕經(jīng)與否、切緣、T分期、結(jié)外軟組織侵潤、病理類型、組織學(xué)分期、HER-2以及內(nèi)分泌治療與DFS、OS均不具有相關(guān)性（P＞0.05）。根據(jù)pN1、pN2、pN3分層，5年DFS分別為76.3%、52.2%、33.3%（P＜0.001），5年OS分別為85.1%、60.2%、60.0%（P=0.002）；根據(jù)LNR≤0.20、0.21～0.65、＞0.65分層，5年DFS分別為80.7%、38.5%、16.7%（P＜0.001），5年OS分別為88.6%、53.8%、50.0%（P＜0.001）。

2.2 多因素分析

選取單因素生存分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)入Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素生存分析（表2）。使pN分期與LNR共同作為協(xié)變量進(jìn)入模型，結(jié)果顯示，PMRT、LNR、PR狀態(tài)仍然是DFS、OS的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)（P＜0.05），而pN分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），不再是DFS及OS的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。

2.3 針對LNR的分層分析

根據(jù)不同的LNR分級，PMRT對DFS、OS的預(yù)測作用（表3、4）。在LNR＜0.21的患者中，PMRT對于DFS、OS均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1），而在LNR＞0.65、LNR位于0.21～0.65的患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保乳治療患者基于LNR、pN分期DFS、OS的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of survival by lymph node ratio(LNR)and pN stage

表3 基于LNR分級中是否放療的無病生存率單因素分析Table 3 Univariate analysis of post-mastectomy radiation therapy（PMRT）as a prognostic factor for five-year DFS rate in patients classified by LNR risk

表4 基于LNR分級中是否放療的總生存率單因素分析Table 4 Univariate analysis of PMRT as a prognostic factor for five-year OS rate in patients classified by LNR risk

圖1 PMRT對LNR＜0.21患者無病生存率、總生存率的生存曲線Figure 1 DFS and OS rates of patients with LNR＜0.21

3 討論

隨著保留乳房治療在國內(nèi)的廣泛開展，如何在保證腫瘤完整切除、保留滿意的乳房外觀的前提下，降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，已經(jīng)成為國內(nèi)外重點(diǎn)關(guān)注的問題。除嚴(yán)格選擇手術(shù)指征外，PMRT也是保乳治療的重要組成部分，70%～80%的保乳治療患者需要接受PMRT［10］。有報(bào)道指出，局部—區(qū)域治療方法，不一定在實(shí)質(zhì)上提高患者的生存率［1］，故淋巴結(jié)陽性的保乳患者在是否接受PMRT的選擇上仍需進(jìn)一步的臨床研究，以期獲得更高的生存質(zhì)量。

腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是判斷乳腺癌患者危險度分級的最重要的指標(biāo)之一，準(zhǔn)確的淋巴結(jié)病理分期是臨床醫(yī)生選擇輔助治療方案、判斷患者預(yù)后的重要依據(jù)。現(xiàn)行的由UICC、AJCC聯(lián)合制定的TNM分期系統(tǒng)中，N分期的方法雖簡便易行，能較直觀體現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)［11］，但其結(jié)果受到淋巴結(jié)切檢總數(shù)的影響較大。美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組認(rèn)為，淋巴結(jié)清掃數(shù)目至少要超過10枚才可以較為準(zhǔn)確的進(jìn)行分期和評價，且無論局部復(fù)發(fā)率，還是遠(yuǎn)期生存率，＞10枚均優(yōu)于＜10枚［12］。在切檢數(shù)較小的情況下，pN很可能不能真實(shí)的反映腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否。Veronesi等［13］在2009年已經(jīng)建議在進(jìn)行淋巴結(jié)病理分期時，在N的右下方以分?jǐn)?shù)的形式注明LNR，使LNR作為一個參考指標(biāo)進(jìn)入臨床工作。

本研究對152例行保乳手術(shù)、術(shù)后病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的乳腺癌患者進(jìn)行回顧性研究，探討pN分期、LNR以及PMRT對DFS以及OS的影響。在單因素分析中，PMRT、pN、LNR對DFS、OS的影響差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但同時將PMRT、pN和LNR作為協(xié)變量多因素分析后，pN差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PMRT、LNR仍然是獨(dú)立的預(yù)測因子，LNR越大、預(yù)后越差，接受放療優(yōu)于不接受放療。這說明LNR在預(yù)測局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保乳治療患者的DFS和OS中，明顯優(yōu)于pN分期，現(xiàn)行的僅依pN分期確定治療方案、評價預(yù)后很可能已經(jīng)不適用于這部分患者。

Woodward等［12］提出，LNR可作為影響局部復(fù)發(fā)率的獨(dú)立預(yù)測因子，而PMRT作為降低局部復(fù)發(fā)的重要治療方法，很可能在提高部分患者的無病生存率上具有重要作用。本文在明確LNR對淋巴結(jié)陽性的保乳術(shù)后乳腺癌患者的意義后，進(jìn)一步探討了在不同LNR分級中PMRT對于預(yù)后的影響。本研究顯示，在LNR＜0.21的患者中，行PMRT的DFS、OS明顯優(yōu)于未行PMRT的患者，但當(dāng)LNR＞0.65或LNR位于0.21～0.65間時，接受PMRT并不能明顯提高患者的生存率。盡管有研究指出，PMRT對于預(yù)后的積極作用與淋巴結(jié)陽性數(shù)量無關(guān)［15-16］，但這些研究存在一定的局限性，且并非針對淋巴結(jié)陽性的保乳手術(shù)患者。本研究結(jié)果認(rèn)為，對于LNR≥0.21的患者，可以在保證生存率的前提下，慎重選擇是否需要進(jìn)行PMRT，以期能進(jìn)一步提高其生存質(zhì)量；而當(dāng)LNR＜0.21時，接受PMRT能提高其生存率。因而根據(jù)不同的LNR分級考慮是否行PMRT治療，可為淋巴結(jié)陽性的保乳術(shù)后患者提供更為優(yōu)良和個體化的治療策略。

本研究的缺陷為單中心研究，結(jié)果可能受到區(qū)域治療方式的影響；另外，由于部分病例年代較遠(yuǎn)和受某些主觀因素影響，并非所有激素受體陽性的患者均接受了內(nèi)分泌治療，且2003年之前研究對象的HER-2資料無法收集，并無接受曲妥珠單抗的治療記錄，以及樣本選擇的不同等因素可能導(dǎo)致了結(jié)果的偏差。除此之外，LNR分級依照最近的研究結(jié)果分為≤0.20、0.21～0.65、＞0.65，該界值就目前的研究進(jìn)展來看尚具有意義，但是否能應(yīng)用于不同中心、不同樣本量，仍需要進(jìn)一步證實(shí)。

本研究表明，相對于pN分期而言，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的保留乳房治療乳腺癌患者中，LNR能更好的評價DFS和OS；當(dāng)LNR＜0.21時，PMRT能獲得更高的DFS、OS，而對LNR＞0.21的患者，PMRT則不能明顯改善其DFS和OS，這為后者是否需要行術(shù)后輔助PMRT提供了另外一種治療思路。

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（2013-11-13收稿）

（2014-01-25修回）

（本文編輯：賈樹明）

Prognostic value of post-mastectomy radiation therapy in node-positive breast cancer patients treated with breast conservation therapy

Ying ZHENG,Qin CHEN,Miaomiao JIA,Zhijie LIANG,Xuchen CAO

Xuchen CAO;E-mail:cxc@medmail.com.cn
The First Surgical Department of Breast Cancer,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy of the Ministry of Education,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China.
This work was supported by the Municipal Natural Science Foundation of Tianjin(No.11JCZDJC28000).

Objective:To evaluate the prognostic value of post-mastectomy radiation therapy(PMRT)in patients with axillary lymph node-positive breast cancer treated with breast conservation surgery and to establish the candidates for PMRT based on different pN stages and lymph node ratios(LNR).Methods:A retrospective analysis of the clinical data of the patients was conducted.The patients had positive lymph nodes(n=152)between 1998 and 2007 and underwent breast conservation surgery.A comparison of the disease-free survival(DFS)and overall survival(OS)rates was conducted based on LNR and pN staging and with PMRT as a prognostic factor.Results:A total of 152 cases were studied,of which 114 were pN1,23 were pN2,and 15 were pN3.Among these cases,114 had an LNR ranging from 0.01 to 0.20,26 had an LNR from 0.21 to 0.65,and 12 had an LNR＞0.65.Univariate analysis showed that the number of dissected lymph nodes,LNR,pN stage,estrogen and progesterone receptor status,and radiotherapy were the prognostic factors for DFS and OS rates(P＜0.05).Age and chemotherapy were prognostic factors only for OS rate(P＜0.05).Multivariate analysis indicated that PMRT and LNR were independent prognostic factors of DFS and OS(P＜0.05).The pN staging had no significant effect on DFS or OS(P＞0.05).In the subgroup analysis,PMRT had significant effect on DFS and OS(P＜0.05)in patients with pN1 and LNR＜0.21.Conclusion:LNR is an independent prognostic factor in axillary lymph node-positive breast cancer patients treated with breast conservation surgery,and a candidate for PMRT should be established based on different LNR risks.

breast cancer,breast conservation surgery,lymph node ratio,PMRT

10.3969/j.issn.1000-8179.20131848

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤一科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受天津市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號：11JCZDJC28000）資助

曹旭晨 cxc@medmail.com.cn

鄭瑛 專業(yè)方向?yàn)槿橄侔┑呐R床治療及基礎(chǔ)研究。

E-mail：zy5334799@gmail.com