2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯的合成*

孫銀蕾，劉波

(1.中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所，新疆烏魯木齊 830011;2.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯的合成*

孫銀蕾1，2，劉波1

(1.中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所，新疆烏魯木齊 830011;2.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

以2-三甲基硅基苯酚為原料，經(jīng)甲酰化、酯化、親核加成和氧化反應(yīng)首次合成了3-乙酰基苯炔的前體——2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯，總收率35%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

2-三甲基硅基苯酚;2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯;3-乙酰基苯炔前體;密旋霉素;合成

密旋霉素(1)是土壤中鏈霉菌屬微生物的次級代謝產(chǎn)物，于1961年由Upjohn公司首次從Streptomyces pactum var.pactum的發(fā)酵液中分離得到。1具有抗癌、抗革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的作用，已被用作蛋白質(zhì)合成的阻斷劑［1］。由于其多手性中心的特殊結(jié)構(gòu)和生物活性，近年來1的合成受到了化學(xué)家的關(guān)注［1-7］。

1 具有間取代氨基苯乙酮結(jié)構(gòu)。構(gòu)建該結(jié)構(gòu)可從烷烴C-N鍵及Ar-N鍵的形成考慮。在Hanessian等［2］于2011年報(bào)道的1的全合成中，是以3-(2-丙烯基)苯胺對環(huán)氧乙烷親核加成的策略構(gòu)建C-N鍵。此外，間取代氨基苯乙酮結(jié)構(gòu)的構(gòu)建還可以通過Ar-N鍵的形成:(1)在Cu［8］和Pd［9］的催化下間鹵代苯乙酮和胺偶聯(lián)而成;(2)通過苯炔與胺反應(yīng)形成［10-11］(Chart 1)。相較于鹵代苯與胺反應(yīng)，苯炔與胺的反應(yīng)具有更廣的底物適用范圍，尤其是對具有較大位阻的胺基化合物的芳基化轉(zhuǎn)化。該方法中3-乙酰基苯炔的逆合成分析可得其前體為2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(2)。

到目前為止，2的合成方法還未見報(bào)道，因此，對其合成進(jìn)行研究具有重要意義。值得提出的是，同樣可作為3-乙酰基苯炔前體的3-乙酰基-2-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(3，Chart 1)，SmithⅢ和Kim［12］于2010年報(bào)道了其合成方法，該方法的缺點(diǎn)是:作為其合成原料的3-羥基-2-溴苯甲醛價(jià)格高昂。

本文首次建立了一種簡便、高效合成2的方法。以2-三甲基硅基苯酚(4)為原料，經(jīng)甲酰化、酯化、甲基格氏試劑對甲酰基的親核加成、羥基的氧化4步反應(yīng)合成了2(Scheme 1)，總產(chǎn)率35%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Varian 400-MR型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));DFY-5/80型低溫恒溫反應(yīng)浴。

4 按文獻(xiàn)方法以苯酚［13］或鄰氯苯酚［14］為原料制備;其余所有試劑均為分析純，其中THF和乙醚用鈉及二苯甲酮除水，二異丙胺用氫化鈣除水。

1.2 合成

(1)2-羥基-3-三甲基硅基苯甲醛(5)的合成

氬氣保護(hù)，在干燥兩口瓶中依次加入無水氯化鎂6.54 g(68.8 mmol)，多聚甲醛3.10 g(103.2 mmol)和無水THF 170 mL，攪拌下緩慢滴加三乙胺9.6 mL(68.8 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)10 min;緩慢滴加4 5.71 g(34.4 mmol)，滴畢，回流反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，用乙醚(70 mL)萃取，有機(jī)相依次用1 mol·L-1鹽酸(3×70 mL)(有氣體產(chǎn)生)、飽和食鹽水(3×70 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1］純化得淡黃色油狀液體5 5.58 g，產(chǎn)率84%;1H NMR δ:0.33(s，9H，CH3)，7.02(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.55(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.63(d，J=6.8 Hz，1H，ArH)，9.90(s，1H，CHO)，11.31(s，1H，OH);13C NMR δ:197.0，166.5，142.8，135.1，128.9，119.9，1.1。

(2)2-甲酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(6)的合成

于-10℃，在Schlenk瓶中依次加入無水THF 35 mL和二異丙胺0.75 mL(5.32 mmol)，攪拌下緩慢滴加2.5 mol·L-1BuLi 2.1 mL(5.32 mmol)的正己烷溶液，滴畢，反應(yīng)30 min;冷卻至-78℃，加入5 1.00 g(5.15 mol)的THF(35 mL)溶液，反應(yīng)1 h;緩慢滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O)1.5 mL(10.50 mmol)，滴畢，反應(yīng)6 h。用飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:B=V(石油醚)∶V(乙醚)=100∶1］純化得淡黃色油狀液體6 0.94 g，產(chǎn)率56%;1H NMR δ:0.43(s，9H，CH3)，7.55(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.85 (d，J=7.2 Hz，1H，ArH)，8.02(d，J=7.2 Hz，1H，ArH)，10.22(s，1H，CHO);13C NMR δ: 186.9，152.4，142.6，136.8，131.2，131.1，128.8，118.80(q，J=318.9 Hz，CF3)，0.2。

(3)2-(1-羥乙基)-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(7)的合成

在Schlenk瓶中依次加入Mg屑43 mg(1.77 mmol)和無水Et2O 2 mL，攪拌下緩慢滴加CH3I 0.11 mL(1.77 mmol)，待Mg屑溶解后，冷卻至0℃。緩慢滴加6 0.56 g(1.72 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)30 min。冰浴冷卻至0℃，用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用Et2O(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得無色油狀液體7 0.46 g，產(chǎn)率78%;1H NMR δ:0.39(s，9H，CH3)，1.49(d，J=6.8 Hz，3H，CH3)，2.20(s，1H，OH)，5.24(q，J=6.4 Hz，1H，CH)，7.44(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.51(d，J=7.2 Hz，1H，ArH)，7.74(d，J=6.8 Hz，1H，ArH);13C NMR δ:147.6，139.6，136.6，135.3，129.8，129.0，118.8(q，J=318.1 Hz，CF3)，63.7，24.0，0.4。

(4)2的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入7 0.46 g(1.35 mmol)和丙酮13 mL，攪拌下滴加Jones reagent 1.3 mL(將三氧化鉻26.72 g溶于20%硫酸100 mL)，于室溫反應(yīng)至原料反應(yīng)完。加水10 mL，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=80∶1)純化得淡黃色油狀液體2 0.43 g，產(chǎn)率94%;1H NMR δ:0.41(s，9H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，7.46(t，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.64(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.70(d，J=7.2 Hz，1H，ArH);13C NMR δ:198.4，147.7，139.6，137.0，135.3，130.6，128.1，118.5(q，J=318.9 Hz，CF3)，29.5，0.1。

2 結(jié)果與討論

4 經(jīng)甲酰化反應(yīng)合成5時，水對反應(yīng)較為敏感，反應(yīng)中所涉及的物料需嚴(yán)格除水干燥;5與Tf2O的酯化反應(yīng)過程要避免體系溫度升高，從而造成體系黏稠，后處理難度增大。

本文首次提出了一種簡單、高效地合成2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯的方法，對天然產(chǎn)物密旋霉素的3-氨基的乙酰基苯基官能化上具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

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Synthesis of 2-Acetyl-6-(trimethylsilyl)phenyl Trifluoromethanesulfonate

SUN Yin-lei1，2，LIU Bo1

(1.Xinjiang Technical Institute of Physics＆Chemistry，University of Chinese Academy of Sciences，Urumqi 830011，China;2.University of Chinese Academy of Sciences，Beijing 100049，China)

2-Acetyl-6-(trimethylsilyl)phenyl trifluoromethanesulfonate in total yield of 35%was synthesized from 2-(trimethylsilyl)phenol by formylation，esterification，nucleophilic addition of methyl Grignard reagent to carbonyl group and further oxidation of the resulting benzylic alcohol for the first time.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

2-(trimethylsilyl)phenol;2-acetyl-6-(trimethylsilyl)phenyl trifluoromethanesulfonate;3-acetyl aryne precursor;pactamycin;synthesis

O621.3

A

1005-1511(2014)03-0395-03

2013-03-18;

2014-03-13

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21202197)

孫銀蕾(1986-)，女，漢族，山東濰坊人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成方法學(xué)的研究。E-mail:syl200606@163.com

劉波，理學(xué)博士，副研究員，E-mail:liubo@ms.xjb.ac.cn