順苯磺酸阿曲庫銨的合成工藝改進*

黃春美，金瀟，徐亮

(四川大學華西藥學院，四川成都 610041)

順苯磺酸阿曲庫銨的合成工藝改進*

黃春美，金瀟，徐亮

(四川大學華西藥學院，四川成都 610041)

R-四氫罌粟堿與1，5-戊二醇二丙烯酸酯經麥克爾加成反應制得(1R-順，1'R-順)-2，2'-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亞甲基)二(1，2，3，4，四氫-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜蘆基異喹啉(4);4與苯磺酸甲酯經N，N'-雙甲基化反應立體選擇性地合成了順苯磺酸阿曲庫銨［(1R-trans，1'R-trans)-5］，收率67%，含量99%。其結構經1H NMR和13C NMR確證。實驗結果表明，N-甲基化反應在最佳反應條件(乙腈為溶劑，于-40℃反應72 h)下，混合物收率78%，(1R-trans，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5=70/29/1。

R-四氫罌粟堿;順苯磺酸阿曲庫銨;麥克爾加成;合成;工藝改進

苯磺酸阿曲庫銨(Ⅰ)為經典的中時效非去極化肌松藥，在臨床麻醉中應用普遍。順苯磺酸阿曲庫銨［(1R-順，1'R-順)-2，2'-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亞甲基)二(1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜蘆基異喹啉)二苯磺酸鹽(1R-trans，1'R-trans)-5］是5的10種同分異構體中單一的順式旋光異構體，具有與Ⅰ相似的肌松效應和代謝方式，主要通過與運動終板膽堿能受體競爭性結合而發揮肌松作用，但其肌松作用強度約為阿曲庫銨的3倍，且不釋放組胺，心血管反應小，無蓄積作用，代謝產物無毒性及肌松效應，是臨床應用中更為理想的中時效非去極化肌松藥［1-5］。

有關(1R-trans，1'R-trans)-5的合成方法迄今僅見兩篇文獻［6-7］報道，主要方法是以R-四氫罌粟堿(3)為起始原料，與中間體1，5-戊二醇二丙烯酸酯(2)經麥克爾加成反應制得(1R-順，1'R-順)-2，2'-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亞甲基)二(1，2，3，4，四氫-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜蘆基異喹啉(4);4與苯磺酸甲酯經N，N'-雙甲基化反應合成5的三種非對映異構體混合物［(1R-cis，1'R-cis-5/1R-trans，1'R-tran-5/1R-cis，1'R-trans-5=58/ 34/6］(Scheme 1)。該混合物經反復柱層析分離純化得目標產物1R-cis，1'R-cis-5;其中關鍵中間體2由丙烯酸甲酯［7］［3-溴-1-丙酸［8］或丙烯酰氯［5］］與1，5-戊二醇(1)經酯化反應制得。本課題組在重復該路線時發現2的合成以丙烯酸甲酯經酯交換的方案最優。但路線中關鍵的甲基化反應步驟(4→5)的立體選擇性較差，(1R-trans，1'R-trans)-5比例不高(約50%)，需多次反復柱層析純化才能獲得單一(1R-trans，1'R-trans)-5。

本文對N，N'-雙甲基化反應(即4→5)進行了詳細研究，對反應條件進行優化。實驗結果表明，在最佳反應條件(乙腈為溶劑，于-40℃反應72 h)下，5收率78%，其中(1R-trans，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5=70/ 29/1。

改進工藝將(1R-trans，1'R-trans)-5在混合物中的比例從文獻［7］方法的58%提高至70%。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

B-540型電熱熔點儀(溫度未校正);Varian Unity NOYA-400/54型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Agilent 1200型高效液相色譜儀［四元泵:VWD，手性Chiralcel OD-RH色譜柱(150 mm×4.0 mm，5 μm)，流動相:V(0.05 mmol· mL-1KPF6緩沖液)∶V(乙腈)=50∶50，流速:1.0 mL·min-1，檢測波長:280 nm］。

2［1H NMR δ:6.40(dd，J=17.2 Hz，1.6 Hz，2H)，6.12(dd，J=17.2 Hz，10.4 Hz，2H)，5.83(dd，J=10.4 Hz，1.6 Hz，2H)，4.17(t，J=6.4 Hz，4H)，1.76～1.69(m，4H)，1.51～1.43(m，2H)］按文獻［7］方法合成;柱層析用硅膠，300目～400目，青島海洋化工廠;薄層層析用GF254硅膠板，煙臺江友硅膠開發有限公司;對照品［(1R-trans，1'R-trans)-5，(1R-cis，1'R-trans)-5 和(1R-cis，1'R-cis)-5］，達維醫藥有限公司;乙腈，色譜純;其余所用試劑均為化學純，其中丙烯酸甲酯和三乙胺用前重蒸，四氫呋喃、甲苯、乙腈和二氯甲烷經干燥處理。

1.2 合成

(1)4的合成

在反應瓶中加入3 49.2 g(143 mmol)的甲苯(140 mL)溶液，攪拌下依次加入2 10.8 g(51 mmol)的甲苯(50 mL)溶液和乙酸3.5 mL(61 mmol)，于70℃反應6 h;減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 1∶3)純化得黃色油狀液體4 41.4 g，收率90%;1H NMR δ:6.76(d，J=8.4 Hz，2H)，6.63(dd，J=8.4 Hz，1.6 Hz，2H)，6.60(d，J=1.6 Hz，2H)，6.06(s，2H)，6.55(s，2H)，4.08～3.96 (m，4H)，3.85(s，6H)，3.83(s，6H)，3.81(s，6H)，3.75(t，J=6.4 Hz，2H)，3.60(s，6H)，3.25～3.18(m，2H)，3.06～3.01(m，2H)，3.00～2.95(m，2H)，2.92～2.84(m，6H)，2.78～2.73(m，2H)，2.49～2.45(m，6H)，1.64～1.57(m，4H)，1.40～1.34(m，2H)。

(2)1R-trans，1'R-trans)-5的合成

在反應瓶中依次加入4 25.2 g(28 mmol)和乙腈100 mL，攪拌使其溶解;于-40℃逐滴加入苯磺酸甲酯15.2 mL(112 mmol)，滴畢，反應72 h (TLC檢測)［9-10］，其中(1R-trans，1'R-trans)-5/ (1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5=70/29/1。

蒸干溶劑后經硅膠柱層析［梯度洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=5∶1→V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=5∶1(含0.05%苯磺酸)］梯度洗脫，洗脫液蒸干后用二氯甲烷300 mL溶解，依次用水(50 mL)和10%氯化鈉溶液(50 mL)洗滌、無水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體(1R-trans，1'R-trans)-5 23.3 g，收率67%，含量99%(HPLC檢測)，m.p.86℃～90℃;1H NMR δ:7.86～7.83 (m，4H)，7.32～7.29(m，6H)，6.67(d，J= 8.0 Hz，2H)，6.56(s，2H)，6.51(d，J=1.6 Hz，2H)，6.45(dd，J=8.0 Hz，1.6 Hz，2H)，5.94(s，2H)，4.97(d，J=6.4 Hz，2H)，4.26～4.12(m，8H)，3.98(dd，J=12.4 Hz，8.0 Hz，2H)，3.67(s，6H)，3.81(s，12H)，3.65～3.54 (m，4H)，3.48～3.46(m，2H)，3.42(s，6H)，3.38～3.37(m，2H)，3.31(s，6H)，3.27～3.20 (m，2H)，3.00～2.86(m，4H)，1.72～1.68 (m，4H)，1.60～1.58(m，2H);13C NMR δ: 169.9，148.8，148.6，147.9，146.8，146.6，129.0，127.7，126.7，125.5，122.2，121.4，120.2，113.0，111.6，110.8，110.1，70.4，64.9，58.4，55.7，55.6，55.5，55.3，53.0，46.2，37.3，27.6，27.4，23.0，22.4。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

為提高關鍵的N，N'-雙甲基化反應(4→5)的立體選擇性，我們對反應條件進行了詳細篩選，結果見表1。從表1可以看出，在所篩選的溶劑中，乙腈具有相對較好的立體選擇性，其異構體的比例為60/34/6(No.6)，相對文獻［7］報道的以甲苯為溶劑時有較大提高。該溶劑條件下降低反應溫度至-40℃，雖然反應時間有較大程度延長，但立體選擇性能進一步提高至70/29/1(No.9);進一步降低溫度至-78℃導致收率顯著降低(No. 10)。在該優化條件［以乙腈為溶劑，反應溫度為-40℃］下對(1R-trans，1'R-trans)-5進行了較大量制備(20克級)，經單次硅膠柱層析即可獲得純度大于99%的產品。該條件為更為高效和經濟的規模化合成(1R-trans，1'R-trans)-5奠定了基礎。

表1 N，N'-雙甲基化反應條件優化*Table 1Process optimization of methylation reaction

［1］聞大翔，蔣茹，杭燕南，等.順式阿曲庫銨、維庫溴銨在老年患者中的藥效學研究［J］.中華老年醫學雜志，2004，5:24-26.

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［4］Selcuk M，Celebioglu B，Celiker V，et al．Infusion and bolus administration of cisatracurium effects on histamine release［J］.Middele East J Anesthesiol，2005，18(2):407-419.

［5］Stenlake J B，Waigh R D，Dewar G H，et al．Biodegradable neuromuscular blocking agents.Part 4.Atracuriumbesylate and related polyalkylenediesters［J］. Europ J Medic Chem，1981，16:515-524.

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［7］Chidambaram S V，Singaram S，Bojja V R，et al．Novel process for the preparation of cisatracuriumbsylate ［P］.WO 2 010 128 518 A2，2010.

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［9］高存強，韋艷麗，等.苯磺酸順阿曲庫銨原料中的R-S異構體和S-S異構體的高效液相色譜法測定［J］.化學研究，2010，21(1):80-82.

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Process Improvement on the Synthesis of Cisatracurium Besylate

HUANG Chun-mei，JIN Xiao，XU Liang

(West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

Cisatracurium besylate［(1R-trans，1'R-trans)-5］in the yield of 65%with 99%content was synthesized by Michael addition reaction of R-tetrahydropapaverine base with pentane-1，5-diyldiacrylate，followed by quaternization with methyl benzenesulphonate.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.Under the optimal reaction conditions(acetonitrile as the solvent，at-40℃for 72 h)，the yield of the mixture was 78%，(1R-trans，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5 was 70/29/1.

R-tetrahydropapaverine;cisatracurium besylate;Michael addition;synthesis;process improvement

O621.3;R914.5

A

1005-1511(2014)03-0419-04

2013-03-17;

2014-03-14

國家自然科學基金資助項目(21272163)

黃春美(1988-)，女，漢族，重慶榮昌人，碩士研究生，主要從事天然藥物的合成研究。E-mail:huangchunmei_hi@ 163.com

徐亮，副教授，Tel.028-85503046，E-mail:liangxu@scu.edu.cn