新型螺［氧化吲哚-3，4'-噁唑啉］-5'-磷酸酯類化合物的合成*

陳永正，趙建強(qiáng)，白玫，，袁偉成

(1.遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州遵義 563000; 2.中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川成都 610041;3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

新型螺［氧化吲哚-3，4'-噁唑啉］-5'-磷酸酯類化合物的合成*

陳永正1，趙建強(qiáng)2，3，白玫1，2，3，袁偉成2

(1.遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州遵義 563000; 2.中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川成都 610041;3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

以10 mol%三乙烯二胺為催化劑，3-異硫氰酸酯氧化吲哚與α-羰基磷酸酯經(jīng)aldol/環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列新型的螺［氧化吲哚-3，4'-噁唑啉］-5'-磷酸酯類化合物，收率86%～92%，dr＞99∶1，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR 和13C NMR表征。

3-異硫氰酸酯氧化吲哚;α-羰基磷酸酯;aldol/環(huán)化;合成

螺環(huán)氧化吲哚結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于許多天然分子中，已發(fā)現(xiàn)的含3，3'-螺環(huán)結(jié)構(gòu)的氧化吲哚類化合物大多具有較高的生物活性，如抗病毒、抗細(xì)胞毒素、抗氧化等［1-2］。如Spirobrassinin及其類似物Methoxyspirobrassinin(Chart 1)是一類植物抗毒素氧化吲哚，具有殺菌、抗腫瘤活性［3］。而含磷化合物由于其獨(dú)特的醫(yī)藥價(jià)值，受到化學(xué)家們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注，如Estramustine phosphate(Chart 1)對(duì)前列腺癌具有明顯的治療作用［4］。鑒于含磷化合物與螺環(huán)氧化吲哚類化合物廣泛的生理與藥物價(jià)值，構(gòu)建此類化合物具有重要的意義。

本課題組［5-7］曾報(bào)道了3-異硫氰酸酯氧化吲哚(1)的合成，并研究了1與醛、酮、亞胺及不飽和雙鍵的加成環(huán)化反應(yīng)，但是1與α-羰基磷酸酯的反應(yīng)還未見報(bào)道。根據(jù)本課題組多年的研究基礎(chǔ)預(yù)測(cè)1與α-羰基磷酸酯可發(fā)生aldol/環(huán)化反應(yīng)，用于構(gòu)建含磷酸酯的螺環(huán)氧化吲哚類化合物。

本文以10 mol%三乙烯二胺(DABCO)為催化劑，1和α-羰基磷酸酯(2a～2h)經(jīng)aldol/環(huán)化一步構(gòu)建含磷酸酯的螺環(huán)氧化吲哚類化合物(3a～3h);由于3不太穩(wěn)定(可能發(fā)生逆aldol反應(yīng))，通過一步簡(jiǎn)單的甲基化反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為另一類穩(wěn)定的新型螺［氧化吲哚-3，4'-噁唑啉］-5'-磷酸酯類化合物(4a～4h，Scheme 1)，收率86%～92%，dr＞99∶1，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4的合成通法

在硬質(zhì)反應(yīng)管中加入DABCO 2.2 mg(0.01 mmol)，2 0.2 mmol和THF 3 mL，冰浴冷卻下攪拌3 min;加入1 28.0 mg(0.1 mmol)，反應(yīng)30 min (TLC監(jiān)測(cè))。減壓旋蒸除去THF后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)= 1∶2～1∶1.5］純化得3。

將3溶于4 mL丙酮中，依次加入K2CO316.5 mg(0.12 mmol)和MeI 17 mg(0.12 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。減壓蒸除丙酮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶3～1∶2)純化得無色油狀液體4。

4 a:收率90%，dr＞99∶1;1H NMR δ:0.94 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.43(t，J=6.9 Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.25～3.39(m，1H)，3.70～3.82 (m，1H)，4.30～4.56(m，2H)，4.71(d，J= 15.6 Hz，1H)，5.23(d，J=15.6 Hz，1H)，6.22 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.46～6.54(m，2H)，6.79～6.81(m，1H)，6.88～7.06(m，3H)，7.24～7.30(m，2H)，7.34～7.40(m，2H)，7.52(d，J=7.2 Hz，3H);13C NMR δ:14.7，16.1(d，J=5.5 Hz，1C)，16.4(d，J=6.1 Hz，1C)，44.5，64.0(d，J=7.4 Hz，1C)，64.1(d，J=7.7 Hz，1C)，81.9，95.3(d，J=160.5 Hz，1C)，108.7，121.9，124.4(d，J=5.6 Hz)，126.0，126.6(d，J=2.3 Hz，1C)，127.3(d，J= 2.4 Hz，1C)，127.6，127.7，127.8(d，J=2.5 Hz，1C)，127.9，128.7，129.2，134.6(d，J= 3.1 Hz，1C)，135.7，142.2，169.5，173.7(d，J=6.0 Hz，1C)。

4 b:收率89%，dr＞99∶1;1H NMR δ:0.96 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.41(t，J=6.9 Hz，3H)，2.16(s，3H)，2.57(s，3H)，3.26～3.39(m，1H)，3.69～3.82(m，1H)，4.28～4.51(m，2H)，4.69(d，J=15.6 Hz，1H)，5.24(d，J=15.6 Hz，1H)，6.23(d，J=7.5 Hz，1H)，6.48～6.53(m，2H)，6.61～6.72(m，2H)，6.89～6.91(m，1H)，7.05～7.07(m，1H)，7.26～7.27(m，1H)，7.30～7.41(m，3H)，7.52(d，J=7.2 Hz，2H);13C NMR δ:14.1，16.1(d，J=5.4 Hz，1C)，16.4 (d，J=6.2 Hz，1C)，20.9，44.5，63.9(d，J=3.3Hz，1C)，64.0(d，J=3.8 Hz，1C)，81.8，95.4 (d，J=160.6 Hz，1C)，108.6，121.9，124.4(d，J= 5.5 Hz，1C)，126.1，126.5，127.4，127.5，127.7，128.1，128.4，128.7，129.2，131.4(d，J=2.9 Hz，1C)，135.8，137.5(d，J=2.6 Hz，1C)，169.5(d，J=2.6 Hz，1C)，173.7(d，J=5.8 Hz，1C)。

4 c:收率91%，dr＞99∶1;1H NMR δ:0.97 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.41(t，J=6.9 Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.27～3.41(m，1H)，3.66(s，3H)，3.70～3.84(m，1H)，4.30～4.50(m，2H)，4.70(d，J=15.6 Hz，1H)，5.21(d，J= 15.6 Hz，1H)，6.22(d，J=7.5 Hz，1H)，6.35～6.55(m，3H)，6.75～6.79(m，2H)，6.89～6.91(m，1H)，7.26～7.29(m，1H)，7.33～7.38(m，3H)，7.50～7.52(m，2H);13C NMR δ:14.7，16.2(d，J=5.4 Hz，1C)，16.4(d，J=6.1 Hz，1C)，44.5，55.0，63.9(d，J=4.9 Hz，1C)，64.0(d，J=5.4 Hz，1C)，81.9，94.0(d，J=161.6 Hz，1C)，108.6，112.9 (d，J=9.8 Hz，1C)，122.0，125.8，125.9，126.2，127.3，127.5，127.7，127.9，128.7，129.2，135.8，142.2，159.0(d，J=2.3 Hz，1C)，169.4(d，J=3.4 Hz，1C)，173.8(d，J= 5.8 Hz，1C)。

4 d:收率87%，dr=59∶41;1H NMR δ: 1.00(t，J=6.9 Hz，3H)，1.40(t，J=6.9 Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.60～3.77(m，1H)，3.80～4.00(m，1H)，4.32～4.46(m，2H)，4.77(d，J=15.6 Hz，1H)，5.00(d，J=15.6 Hz，1H)，6.24(d，J=7.5 Hz，1H)，6.76～6.79 (m，2H)，7.04～7.07(m，3H)，7.10～7.33 (m，5H)，7.33～7.48(m，1H)，8.06(d，J= 7.5 Hz，1H);13C NMR δ:14.6，15.9(d，J=5.3 Hz，1C)，16.3(d，J=6.5 Hz，1C)，44.3，64.1 (d，J=7.2 Hz，1C)，64.8(d，J=8.0 Hz，1C)，83.3，94.1(d，J=161.2 Hz，1C)，109.2，122.7，125.8(d，J=2.6 Hz，1C)，126.4，127.0，127.5，127.8，128.0，128.4，128.8，129.9，130.7，132.5(d，J=1.6 Hz，1C)，135.2，143.9，170.6，172.8。

4 e:收率86%，dr=50∶50;1H NMR δ:1.00 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.41(t，J=6.9 Hz，3H)，2.58(s，3H)，3.60～3.78(m，1H)，3.85～3.93 (m，1H)，4.30～4.51(m，2H)，4.75(d，J= 15.6 Hz，1H)，5.29(d，J=15.6 Hz，1H)，6.53～6.60(m，1H)，6.76～6.80(m，3H)，7.04～7.13(m，2H)，7.21～7.29(m，4H)，7.35～7.52(m，2H)，8.04(d，J=7.5 Hz，1H);13C NMR δ:14.6，16.0(d，J=5.3 Hz，1C)，16.2(d，J=5.8 Hz，1C)，44.2，63.9(d，J= 7.6 Hz，1C)，64.8(d，J=8.0 Hz，1C)，83.3，93.8(d，J=161.3 Hz，1C)，109.2，120.0，122.7，125.1，126.3，126.8，127.5，127.8，128.2，128.5，128.9，129.5，130.3，134.1，135.2，136.2，143.9，170.3，172.8。

4 f:收率90%，dr=91∶9;1H NMR δ:1.04 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.40(t，J=6.9 Hz，3H)，2.59(s，3H)，3.46～3.54(m，1H)，3.89～3.97 (m，1H)，4.29～4.68(m，2H)，4.66(d，J=15.6 Hz，1H)，5.22(d，J=15.6 Hz，1H)，6.40(d，J= 7.5 Hz，1H)，6.52～6.71(m，4H)，6.98～6.99 (m，1H)，7.09～7.10(m，1H)，7.26～7.27(m，1H)，7.34～7.38(m，2H)，7.52(d，J=7.2 Hz，2H);13C NMR δ:14.9，16.2(d，J=5.6 Hz，1C)，16.4(d，J=6.0 Hz，1C)，44.6，64.0(d，J=6.2 Hz，1C)，64.4(d，J=5.6 Hz，1C)，82.6，92.7 (d，J=164.5 Hz，1C)，108.8，121.8，124.8(d，J=2.6 Hz，1C)，125.8，126.3(d，J=4.4 Hz，1C)，127.0(d，J=2.4 Hz，1C)，127.5，127.4，128.7，129.2，135.7，137.5，142.4，169.6，173.5 (d，J=5.4 Hz，1C)。

4 g:收率89%，dr＞99∶1;1H NMR δ:0.92 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.36(t，J=6.9 Hz，3H)，2.62(s，3H)，3.42～3.55(m，1H)，3.62～3.74 (m，1H)，4.11(d，J=15.6 Hz，1H)，4.22～4.32 (m，2H)，4.72(d，J=15.6 Hz，1H)，6.72(d，J=7.2 Hz，1H)，6.71～6.87(m，3H)，6.94～6.96(m，3H)，7.14～7.20(m，1H)，7.26～7.46 (m，4H)，7.48～7.90(m，2H)，8.16～8.18(m，2H);13C NMR δ:14.8，15.9(d，J=5.6 Hz，1C)，16.4(d，J=5.8 Hz，1C)，44.4，63.8(d，J=7.6 Hz，1C)，64.3(d，J=8.1 Hz，1C)，81.3，94.1 (d，J=161.0 Hz，1C)，109.1，122.6，122.7，123.6(d，J=4.4 Hz，1C)，124.5，125.3(d，J= 5.8 Hz，1C)，126.1，126.4，127.2(d，J=5.8 Hz，1C)，127.4，127.7(d，J=8.3 Hz，1C)，128.0，128.4，128.7，129.3，130.3(d，J=7.8 Hz，1C)，131.0，132.7，132.9，135.0(d，J=9.1 Hz，1C)，144.1，144.3，170.7，172.9。

4 h:收率92%，dr＞99∶1;1H NMR δ:0.98 (t，J=6.9 Hz，3H)，1.42(t，J=6.9 Hz，3H)，2.57(s，3H)，3.34～3.47(m，1H)，3.72～3.85 (m，1H)，4.32～4.56(m，2H)，4.70(d，J=15.6 Hz，1H)，5.22(d，J=15.6 Hz，1H)，6.21～6.24 (m，1H)，6.49～6.56(m，3H)，6.90～6.96(m，3H)，7.26～7.30(m，1H)，7.34～7.39(m，2H)，7.50～7.52(m，3H);13C NMR δ:14.8，16.1(d，J=5.5 Hz，1C)，16.4(d，J=6.2 Hz，1C)，44.5，64.0(d，J=7.4 Hz，1C)，64.3(d，J=7.8 Hz，1C)，81.8，93.9(d，J=161.2 Hz，1C)，108.8，114.6(d，J=19.6 Hz，1C)，122.1，126.0，126.5，127.2(d，J=10.2 Hz，1C)，127.6，127.7，128.4 (d，J=8.1 Hz，1C)，128.8，129.4，130.6，135.7，142.1，160.5(d，J=2.7 Hz，1C)，163.8 (d，J=2.7 Hz，1C)，169.5，173.6(d，J=5.8 Hz，1C)。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在4的合成中，2中的Ar無論是吸電子取代基(2d，2e和2h)還是給電子取代基(2b和2c)，對(duì)反應(yīng)活性基本無影響，均可高收率合成4;當(dāng)Ar 的2-位為吸電子取代基(2d和2e)時(shí)，反應(yīng)的非對(duì)應(yīng)選擇性(dr)大大降低;對(duì)于雜芳環(huán)和大位阻的萘環(huán)(2g)，該反應(yīng)體系也有很好的適應(yīng)性，只是對(duì)于芳雜環(huán)，dr有所降低(2f)，而Ar為萘環(huán)時(shí)收率89%，dr＞99∶1。

2.2 反應(yīng)機(jī)理

推測(cè)合成4的機(jī)理如Scheme 2所示。

3 結(jié)論

以10 mol%三乙烯二胺為催化劑，通過aldol/環(huán)化反應(yīng)，高收率的合成了一系列螺［氧化吲哚-3，4'-噁唑啉］-5'-磷酸酯類化合物，非對(duì)應(yīng)選擇性＞99∶1。該方法為合成含磷螺環(huán)氧化吲哚類化合物提供了很好的途徑。

［1］Lin H，Danishefsky S J.Gelsemine.A thought-provoking target for total synthesis［J］.Angew Chem，Int Ed，2003，42(1):36-51.

［2］Marti C，Carreira E M.Construction of spiro［pyrrolidine-3，3-oxindoles］-recent applications to the synthesis of oxindole alkaloids［J］.Eur J Org Chem，2003，2003(12):2209-2219.

［3］Suchy M，Kutschy P，Monde K，et al．Synthesis，absolute configuration，and enantiomeric enrichment of a cruciferous oxindole phytoalexin，(S)-(-)-spirobrassinin，and its oxazoline analog［J］.J Org Chem，2001，66:3940-3947.

［4］Giribone D，F(xiàn)ontana E.Synthesis of estromustine，estramustine and estramustine phosphate labelled with deuterium［J］.J Labelled Compd Radiopharm，2004，47:161-165.

［5］Chen W B，Wu Z J，Hu J，et al．Organocatalytic direct asymmetric aldol reactions of 3-isothiocyanato oxindoles to ketones:Stereocontrolled synthesis of spirooxindoles bearing highly congested contiguous tetrasubstituted stereocenters［J］.Org Lett，2011，13(9): 2472-2475.

［6］Han Y Y，Chen W B，Han W Y，et al．Highly efficient and stereoselective construction of dispiro［oxazolidine-2-thione］bisoxindoles and dispiro［imidazolidine-2-thione］bisoxindoles［J］.Org Lett，2012，14 (2):490-493.

［7］Liu X L，Han W Y，Zhang X M，et al．Highly efficient and stereocontrolled construction of 3，3'-pyrrolidonyl spirooxindoles via organocatalytic domino michael/cyclization reaction［J］.Org Lett，2013，15(6):1246-1249.

Synthesis of Novel Spiro［indoline-3，4'-oxazoline］-5'-ylphosphonates

CHEN Yong-zheng1，ZHAO Jian-qiang2，3，BAI Mei1，2，3，YUAN Wei-cheng2

(1.School of Pharmacy，Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China; 2.Chengdu Institute of Organic Chemistry，Chinese Academy of Sciences，Chengdu 610041，China; 3.University of Chinese Academy of Science，Beijing 100049，China)

A series of novel spiro［indoline-3，4'-oxazoline］-5'-ylphosphonates were synthesized with yield of 86%～92%and excellent diastereoselectivities(dr＞99∶1)by aldol/cyclization reaction of 3-isothiocyanato oxindole and α-carboxyl phosphates using triethylenediamine as the catalyst.The structures were characterized by1H NMR and13C NMR.

3-isothiocyanatooxindole;α-carboxyl phosphates;aldol/cyclization;synthesis

O626;O621.3

A

1005-1511(2014)03-0346-04

2014-01-15;

2014-04-03

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21372217);貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項(xiàng)目［黔科合J字LKZ(2013)27號(hào)］;遵義醫(yī)學(xué)院博士啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目(F-563)

陳永正(1982-)，男，漢族，貴州遵義人，博士，副教授，主要從事不對(duì)稱合成的研究。E-mail:yzchen@zmc.edu.cn

袁偉成，研究員，博士生導(dǎo)師，E-mail:yuanwc@cioc.ac.cn