卵巢癌術中腹腔內播撒緩釋氟尿嘧啶的臨床研究

徐美華，劉 蓉，張 羽

（南通市腫瘤醫院婦瘤科，江蘇南通226361）

卵巢癌術中腹腔內播撒緩釋氟尿嘧啶的臨床研究

徐美華，劉 蓉，張 羽

（南通市腫瘤醫院婦瘤科，江蘇南通226361）

目的評價卵巢癌患者術中腹腔內播撒氟尿嘧啶緩釋劑后的療效和安全性。方法60例卵巢癌患者隨機分為治療組（術中播撒氟尿嘧啶緩釋劑）和對照組（常規手術）各30例。比較2組患者治療后1周內局部并發癥和引流量情況，同時密切觀察全身毒副反應。結果治療組術后3～7 d腹腔引流量較對照組明顯減少（P＜0.05）；并發癥未見增多（P＞0.05）。同時2組患者全身毒副反應均能耐受，手術切口愈合良好。結論術中播撒氟尿嘧啶緩釋劑簡便、安全、有效，值得臨床推廣。

氟尿嘧啶；卵巢癌；手術

卵巢癌是目前常見的婦科惡性腫瘤，死亡率高居婦科腫瘤之首，5 a生存率比較低，徘徊在25% ～30%［1］，嚴重威脅婦女健康。由于卵巢癌的早期發現極其困難，治療已成為關鍵之所在。為了提高患者的生存率，臨床醫務工作者一直在綜合治療上進行了不懈的努力。我院對60例卵巢癌患者分別采用常規手術治療和常規手術術中加用氟尿嘧啶緩釋劑進行腹腔內播撒化療，并觀察后者相比前者的改進之處。

1 資料與方法

1.1 一般資料共入組60例，均達到理想的卵巢腫瘤細胞減滅術，但均有肉眼殘留病灶，隨機分為2組，每組30例，治療組術中播撒氟尿嘧啶緩釋劑。治療組：30例患者術前行鉑類為主的新輔助化療，年齡34～72歲，中位年齡45.5歲，病理診斷明確，其中漿液性腺癌13例，黏液性腺癌8例，內膜樣腺癌5例，透明細胞癌2例，低分化癌2例。對照組：30例患者術前行鉑類為主的新輔助化療，年齡38～75歲，中位年齡48.3歲，病理診斷明確，其中漿液性腺癌14例，黏液性腺癌6例，內膜樣腺癌6例，透明細胞癌2例，低分化癌1例，移行細胞癌1例。所有患者心、肺、肝、腎功能，血象正常，無化療禁忌證。

1.2 治療方法常規行卵巢腫瘤細胞減滅術，40℃左右蒸餾水沖洗腹盆腔。根據腫瘤病變部位、浸潤范圍和殘留情況，將氟尿嘧啶緩釋劑（商品名：中人氟安）500～600 mg均勻地播撒在病灶切除區域和殘留部位，也可用可降解止血紗布包裹藥物固定于給藥部位。對照組單純進行手術切除，不做其他處理。

1.3 觀察指標治療后腹腔引流液的量、治療后藥物的全身毒副反應、治療后局部并發癥及切口愈合情況。

1.4 統計學處理采用SPSS 16.0進行數據分析，計量數據均用s表示，比較采用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 腹腔引流液見表1。

表1 術后腹腔引流液情況mL

2.2 藥物的全身毒副反應治療組的主要毒副反應為骨髓抑制和胃腸道反應。骨髓抑制8例，主要為白細胞減少，胃腸道反應5例，主要為惡心、嘔吐，但均為Ⅰ、Ⅱ度，經對癥處理后緩解，脫發3例，無肝、腎功能損害。

2.3 局部并發癥2組患者經治療后觀察，所有手術切口均為Ⅰ期愈合，2組并發癥發生情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 術后并發癥發生情況n

3 討論

卵巢癌就診時多已是中晚期，約80%的患者在首次治療后不同時間段出現復發和轉移，致死亡率居婦科惡性腫瘤的首位，其中Ⅲ期卵巢癌滿意細胞減滅術者5 a生存率為30% ～40%，未滿意切除者僅為5%［1］。中晚期的卵巢癌患者手術時大多腫瘤已突破包膜，即使經過理想的腫瘤細胞減滅術，腹腔內脫落或游離腫瘤細胞陽性率仍可達20% ～80%［2］。其主要原因包括：1）腫瘤細胞穿透漿膜向腹盆腔內脫落及種植；2）手術過程中含有腫瘤細胞的血液淋巴液溢入腹盆腔；3）手術解剖區域內腹膜完整性被破壞，結締組織裸露，纖維素樣物質滲出、凝固，為腫瘤細胞的種植、增殖提供了理想的場所。清除腹盆腔內游離腫瘤細胞及殘存的微小癌灶是預防腫瘤腹盆腔內復發和轉移的關鍵環節［3-4］。術中化療是減少這些殘存的腫瘤細胞種植、減少局部復發和遠處轉移的有效方法［5］。卵巢癌腹腔內早期復發是影響患者生存率的主要因素［6］。卵巢癌術后需要常規化療，但是腹腔內殘留腫瘤細胞依靠腹腔液營養而非血液供應，常規化療因其嚴重的毒副反應，在局部達到有效的濃度是不可能的。腹腔化療因此成為具有Ⅰ級循證醫學證據的標準治療之一。

腹腔化療是一項選擇性區域性治療方法，具有特殊的藥代動力學優勢，腹腔內注入化療藥物后可在腹腔內有較高、恒定、持久的藥物濃度，門靜脈和肝臟組織中藥物濃度也比較高，其理論基礎是：1）大分子藥物通過血漿腹膜屏障的擴散率低，等效藥物的清除率亦較低，從而能在腹腔內保持長時間的藥物濃度；2）抗腫瘤藥物經毛細血管和淋巴管吸收后，經門靜脈進入肝臟，可以殺傷轉移至肝臟的腫瘤細胞；3）抗腫瘤藥物進入肝臟后在肝臟內代謝成無毒的形式在進入體循環，故全身毒副反應較輕。腹腔灌注化療的療效取決于2個方面：AUC值，AUC值越高，越據優勢；腹腔化療起始時間，術后越早進行腹腔化療，越有利于降低腫瘤細胞在腹腔內種植生長的活力；當原發病灶切除后，24 h后殘留病灶就會迅速增長，1周后成為肉眼可見病灶，因腹腔化療主要靠藥物的滲透殺滅腫瘤細胞，外層殺滅后繼續殺滅內層，故越早越好，通常認為1周內是進行腹腔化療的最好時間。傳統的腹腔化療采用腹腔灌注，在臨床上已使用于包括卵巢癌在內的多種腫瘤并取得較好的療效［7-10］。但傳統腹腔灌注化療存在2大問題：高濃度藥物對腹腔的毒副反應和藥物作用持續時間較短。

氟尿嘧啶作為抗代謝藥，通過抑制DNA的合成起到抗腫瘤，是一種作用于S期的細胞周期特異性藥物，是治療胃腸道腫瘤的常用藥物之一，其主要毒副反應為骨髓抑制和胃腸道反應。由于其高效、低毒的優勢亦成為腹腔灌注化療的常用化療藥物之一。一方面，在保證腹腔給藥安全性的前提下，普通氟尿嘧啶腹腔AUC與血漿AUC的比值為250∶1，藥物濃度的比值為111～898∶1，保證了腹腔內的高濃度對腫瘤的殺滅作用，另一方面，進入腹腔的藥物90%經門靜脈入肝，在肝內60%～70%被分解為CO2和尿素，故即可殺傷肝臟轉移性腫瘤細胞，又使全身毒副反應大大降低。但作為細胞周期特異性藥物，只有長時間維持穩定的高藥效濃度，才有利于殺死在腹腔內種植的腫瘤細胞，起到延緩術后復發和轉移的作用。如何達到上述目標，提高腹腔化療的療效，成為國內外眾多學者和臨床醫生關注的問題。動物及臨床試驗［11-13］表明，植入用氟尿嘧啶緩釋劑其緩慢釋放可持續15 d以上，在腹腔給藥區維持了較長時間的較高的藥物濃度，延長了藥物與靶點的作用時間，提高了腹腔化療的療效。本組中，使用氟尿嘧啶緩釋劑的患者術后腹腔引流液明顯減少，提示近期療效明顯。

腹腔化療的毒副反應主要表現在2個方面：全身性的，如骨髓抑制，胃腸道反應，及肝、腎功能損害等；局限性的，如化學性腹膜炎，粘連性腸梗阻，腹膜纖維化等，其發生與化療藥物本身、化療藥物的濃度及給藥方式有關。氟尿嘧啶緩釋劑采用氟尿嘧啶作原料，以L-聚乳糖為骨架，采用局部散播，保證了殘留腫瘤局部長時間高濃度，增加了抗腫瘤效果，同時其仍具有腹腔灌注普通氟尿嘧啶的藥代動力學優勢，毒副反應輕。本組30例卵巢癌患者術中播撒藥物沒有發生嚴重的骨髓抑制和胃腸道反應，亦沒有增加術后腸粘連、化學性腹膜炎、腸梗阻等的發生率，多數患者隨訪顯示生活質量較術前有所提高，提示患者的耐受性良好，沒有影響術后進一步的治療。

綜上所述，卵巢癌腫瘤減滅術中選用氟尿嘧啶緩釋劑操作簡單，不增加手術難度，能提高近期療效，不增加毒副反應，安全可靠，由于研究有限，對于術中腹腔化療能否減少術后腹腔化療及遠期效果如何，有待于進一步的研究與觀察。

［1］ Heintz AP，Odicino F，Maisonneuve P，et al.Carcinoma of the ovary［J］.Int J Gynaecol Obstet，2003，83（Suppl 1）：135-166.

［2］ 張惜陰.臨床婦科腫瘤學［M］.2版.上海：復旦大學出版社，2002：202-203.

［3］ 郝頌華，宋穎，楊玲竹.局部晚期宮頸癌53例新輔助化療的療效觀察［J］.腫瘤基礎與臨床，2012，25（6）：501-503.

［4］ 陳軍，尹浩然.腹腔化療對胃癌細胞腹腔種植的影響［J］.腫瘤，1998，18（4）：264-266.

［5］ 王琛，楊少琴.30例中晚期卵巢癌術后化療的療效分析［J］.河南大學學報：醫學版，2009，28（2）：145-146.

［6］ 楊海波，劉曉光，趙曉玲，等.晚期卵巢癌腹腔灌注化療近期療效觀察［J］.吉林醫學，2009，30（7）：654-655.

［7］ 于慶生，沈毅.腹腔化療在胃腫瘤治療中的應用研究進展［J］.中國中西醫結合外科雜志，2006，12（4）：426-427.

［8］ 王強，汪郡平，王元和.腹腔內惡性腫瘤腹膜轉移的治療進展［J］.外科雜志，1996，1（4）：178-181.

［9］ 高金玲，陳加廷.卵巢癌術后腹腔化療35例分析［J］.哈爾濱醫藥，2005，25（5）：23-25.

［10］周彥杰，陳亦樂，吳曉英.22例卵巢癌術中行腹腔熱灌注化療其游離癌細胞變化的觀察［J］.中國腫瘤臨床，2004，31（17）：965-967.

［11］殷保兵，馬寶金，陳進宏，等.大腸癌術中腹腔植入氟尿嘧啶植入劑的臨床觀察［J］.中國臨床醫學，2006，13（5）：767-768.

［12］徐子猷，陳紀岳，郁韻秋，等.埋入5-氟尿嘧啶植入劑后家兔血清及肌肉組織中藥物濃度的測定［J］.中國臨床藥學雜志，1997，6（2）：18-20.

［13］梅魁敏，秦叔逵，殷曉進，等.不同劑量氟尿嘧啶緩釋植入劑腹腔給藥治療H22小鼠腹水瘤療效的實驗研究［J］.臨床腫瘤學雜志，2011，16（5）；389-392.

Clinical Study of Intraperitoneal Interstitial Implant with Sustained-releasing Fluorouracil During Operation for Patients with Ovarian Cancer

Xu Meihua，Liu Rong，Zhang Yu
（Department of Gynecologic Oncology，Nantong Tumor Hospital，Nantong 226361，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of intraperitoneal interstitial implant with sustained-releasing fluorouracil for patients with ovarian cancer.MethodsSixty patients with ovarian cancer were randomly divided into the treatment group（30 patients）and the control group（30 patients）.Both the two groups

conventional surgery，and the sustained-releasing fluorouracil was added to the treatment group.The complication and the drainage volume during a week after operation were compared between the two groups，and the toxicities were observed.ResultsCompared with the control group，the drainage volume during 3 to 7 days after operation of the treatment group was obviously lower（P＜0.05），and the complication was similar（P＞0.05）.The toxicities of the two groups were tolerated，and the surgical incision healed well.ConclusionIntraperitoneal interstitialimplant with sustained-release fluorouracil during operation is handy，safe and effective for patients with ovarian cancer.

fluorouracil；ovarian cancer；surgery

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.03.022

R737.31；R730.53

A

1673-5412（2014）03-0245-03

2013-06-09）

徐美華（1971-），女，學士，副主任醫師，主要從事婦科腫瘤的診斷與治療工作。F-mail：xmh.6@163.com

劉蓉（1964-），女，學士，主任醫師，主要從事婦科腫瘤的診斷與治療工作。F-mail：rong64@163.com