HAA方案誘導治療老年初發急性髓系白血病20例療效觀察

宋燕萍，樂靜，萬斌，戴輝，諶登兵，童茵，徐偉來，金潔

（1.寧波市醫療中心李惠利醫院 血液科，浙江 寧波 315040；2.浙江大學附屬第一醫院 血液科，浙江杭州 310003）

近年來老年急性白血病發病率呈逐年上升趨勢，且以急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）為主，該病治療困難，預后極差。我們從2004年5月開始應用高三尖杉酯堿（HHT）、阿糖胞苷（Ara-C）、阿克拉霉素（Acla）聯合組成HAA方案治療20例初發的老年（＞55歲）AML患者，初步療效滿意，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2004年5月至2012年6月我院及浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科收治的老年初發AML患者20例，其中男12例，女8例，年齡55～66歲，中位年齡58歲。由于急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）患者誘導治療以全反式維甲酸誘導分化為主，本組病例未包括該型患者。以下患者也被排除：①具有前期骨髓增生異常病史。②有其他惡性血液病病史。③既往接受過放化療或有其他惡性腫瘤病史。所有病例根據MIC分型標準[1]確診。FAB分型情況：M12例，M29例，M4/58例，M61例。發病時血白細胞14.7（2.1～66.2）×109/L，血紅蛋白84（43～105）g/L，血小板35（3～303）×109/L。發病時伴有髓外浸潤（肝、脾、淋巴結腫大或其他部位腫塊）患者6例（占30%）。所有患者無合并明顯的其他臟器疾病。實驗室檢查特征：①化療前骨髓原始細胞比例小于50%的6例（占30%），大于50%的14例（占70%）。②CD34陽性6例，HLA-DR陽性6例，均占30%。③20例患者均有染色體核型分析結果，根據染色體核型分組，低危組3例（占15%），中危組11例（占55%），高危組6例（占30%）

1.2 細胞遺傳學分析 收集患者治療前骨髓標本。按常規染色體培養方法進行，G顯帶法分析，根據《人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN2005）》[2]進行核型分析。分別參考SWOG及MRC核型分組標準將患者進行分組。我們將t（8；21），inv（16）或t（16；16）定義為預后良好組，而-5，-7，del（5q），異常3q或復雜染色體核型定義為預后不良組，其余定義為預后中等組。

1.3 免疫表型分析 采用流式細胞術進行免疫表型分析。

1.4 治療 各藥物治療劑量和用法：HHT 2.0 mg/m2肌肉注射，每日2次，或者4.0 mg/m2靜脈滴注4 h以上，每日1次，第1～第3天；Ara-C 50～70 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，或者100～140 mg/d，每日1次，靜脈滴注，第1～第7天；Acla 12 mg/m2靜脈滴注，每日1次，第1～第7天。獲得完全緩解（complete remission，CR）患者隨后給予鞏固治療，第一療程后獲CR者給予HAA方案鞏固1次，獲部分緩解（partial remission，PR）者給予第二次HAA方案誘導，第一次HAA方案未緩解及兩次HAA方案后未達CR的患者給予二線治療方案。維持治療給予DA（D：柔紅霉素）、MA（M：米托蒽醌）、HA、AA（A：Acla）、AE（E：足葉乙甙），中劑量Ara-C等方案，一般4周為1個療程，鞏固化療達到2年左右。

1.5 療效判斷 療效評價參考《血液病診斷及療效標準》第3版[1]，血液學CR應滿足骨髓中幼稚細胞比例＜5%，無髓外白血病表現，中性粒細胞絕對數＞1.0×109/L，血小板＞100×109/L。PR：血細胞計數符合CR標準，骨髓幼稚細胞比例5%～25%（同時較治療前下降50%）。生存期為自確診之日起至患者死亡（任何原因）或末次生存隨訪日為止。早期死亡定義為化療之后尚未復查骨髓常規評估療效之前即發生的死亡。

1.6 不良反應 對20例患者的化療相關不良反應進行統計分析，并按照國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統[3]進行分類。

1.7 統計學處理方法 采用SPSS16.0統計學軟件包進行統計分析。率的比較采用列聯表x2檢驗方法（當不滿足x2檢驗應用條件時采用Fisher確切概率法），生存分析采用Kaplan-Meier法，不同組別的差異采用log-rank法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 誘導緩解情況 20例患者中，一療程HAA方案完全緩解（CR1）率為60%（12/20），兩療程完全緩解（CR2）率為10%（2/20），PR率為10%（2/20），15%患者（3/20）未緩解，早期死亡1例。HAA方案總的誘導CR率為70%（14/20），總有效率達80%（16/20）。2.2 不良反應

2.2.1 血液系統不良反應：所有患者外周血白細胞最低值在（2～6）×109/L之間，中位值0.30×109/L，化療開始至外周血中性粒細胞＞1.0×109/L的時間在12～34 d，中位時間為19 d。血小板最低值在（1～15）×109/L之間，中位值2×109/L，化療開始至血小板恢復≥20×109/L的時間為8～38 d，中位時間17.5 d。

2.2.2 非血液系統不良反應：100%患者發生不同程度感染，其中50%（10/20）患者發生III～IV級感染（細菌感染占20%，真菌感染占10%，混合感染占30%，培養陰性占40%）。1例患者死于誘導化療不良反應（腦出血）。出血主要表現為皮膚黏膜的出血，除1例腦出血患者外均通過輸注血小板得到恢復。其他I～II級不良反應主要為惡心嘔吐、腹脹、便秘、肝功能異常、胸悶及口腔潰瘍，經對癥治療均緩解。2.3 緩解者的隨訪 14例CR者隨訪發現，失訪3例，其余11例緩解期1～44個月，中位緩解期12個月，生存期2～47個月，中位生存期14個月，11例CR患者的壽命曲線圖見圖1。療效與患者細胞生物學特征之間的關系見表1。化療前骨髓原始細胞比例及CD34表達對CR率無影響，染色體核型改變對CR率影響差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

圖1 11例CR患者壽命曲線圖

表1 老年AML患者細胞生物學特點與療效的關系 n（%）

3 討論

AML是一種異質性的血液系統惡性腫瘤，隨著對AML的細胞遺傳學及相關機制研究的不斷深入及新型化療藥物的應用，化療的有效率已有明顯提高，但老年AML患者由于高齡及各種合并癥等原因導致治療效果欠佳，生存率低下。這主要與老年AML具有獨特的臨床及生物學特征有關。

相對年輕AML患者，老年AML具有以下臨床特征：①肝腎功能不佳，對大劑量化療所產生的毒性影響的耐受力減弱；②化療后骨髓抑制的持續時間長，影響生存的感染、出血風險增加；③骨髓造血祖細胞發育異常使得自體移植的療效降低；④存在復合的疾病狀態，化療相關病死率高；⑤支持治療效果差。

老年AML的生物學特征大致表現為：①白血病細胞起源于更早期的造血祖細胞，白血病細胞CD34、HLA-DR表達率較高[4]：本組病例中CD34陽性及HLA-DR陽性病例各6例，分別占所有患者的30%。②具有前期骨髓增生異常病史和/或三系發育異常的頻率較高。③不良的染色體核型頻率增高，預后較好的染色體核型頻率減低[5-6]：劉輝等[7]觀察了75例老年AML患者，預后良好、預后中等及預后不良核型比例分別為16%、48%及36%。本資料中，預后良好核型只有3例（占15%），中危組11例（占55%），高危組6例（占30%），與上述結果相符。細胞遺傳學被公認為是AML最重要的獨立預后因素，它在相當程度上決定了患者對化療的反應及長期生存情況[8]。本研究亦發現，預后良好組及預后中等組患者以HAA方案1～2個療程誘導緩解，分別獲得了100%及82%的CR率，而預后不良組CR率只有33%，差異有統計學意義（P＜0.05）。而且本研究發現，本組病例中無病生存超過24個月的4例患者均為染色體核型預后良好和中等組患者，1例高危組患者生存期僅為2月。以上結果提示對于高危組患者，HAA方案療效有限，故建議高危老年AML患者如有條件，可考慮其他方案治療或姑息治療。④白血病細胞具有較高的不良表型特征：如CD34表達，多藥耐藥基因產物MDR1的過度表達[9]和較高的藥物滲出潛能等。

老年AML患者由于生理特點以及常伴隨其他慢性疾病，對化療耐受性差，CR率較年輕患者低。Delima等[10]對全身機能良好的886例55～65歲老年AML患者進行標準方案化療，CR率為50%。Pautas等[11]也得出相似結論。我們的結果表明，老年患者（20例）CR1率為60%，總CR率為70%，高于以上資料結果，可能與病例數太少及HAA方案提高了老年患者的治療效果有關，提示HAA方案適于一般狀況良好的老年AML患者，療效優于傳統方案。本研究中老年患者例數較少，確切結果應進一步展開多中心研究證實。

HAA方案的不良反應主要是胃腸道反應、骨髓抑制導致的感染、出血，經加強對癥支持治療，大多數患者能夠耐受。因此，我們認為HAA方案可以作為一般狀況良好的老年初發AML患者的有效治療方案，不良反應可以耐受。

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