長春瑞濱聯合卡培他濱治療晚期乳腺癌療效觀察

徐正陽，袁祖國，周濤琪，楊輝，袁光波，任瑞平

（寧波市鄞州人民醫院 腫瘤放化療中心，浙江 寧波 315040）

乳腺癌是引起女性死亡的最常見的一種惡性腫瘤[1-2]，近年來發病率在我國呈上升趨勢。晚期乳腺癌患者經過多方案治療后，再次治療效果差[3]，尤其是在蒽環類、紫杉類治療后，目前尚無標準的治療方案。近年有研究報道稱長春瑞濱聯合卡培他濱方案對于蒽環類、紫杉類治療后復發轉移乳腺癌有較好療效[4-5]。筆者回顧性分析鄞州人民醫院2009年1月至2013年1月收治的46例晚期乳腺癌患者的臨床資料，觀察采用卡培他濱聯合長春瑞濱方案的治療效果和不良反應，以期為該類患者提供有益的治療經驗。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組經病理組織學或細胞學檢查確診的晚期乳腺癌患者共46例，均為女性，年齡34～68歲，中位年齡為53歲；病程2～11年；43例有多部位病灶，其中骨轉移36例，肺轉移25例，肝轉移16例，淋巴結轉移12例，胸壁復發或皮膚轉移3例，2例胸膜轉移合并胸腔積液，3例為單臟器轉移；無局部治療指征，至少有1個可測量病灶，預計生存期≥3個月；所有患者均使用過蒽環類或紫杉類藥物治療，其中輔助蒽環類治療42例，解救中使用蒽環類治療4例，輔助紫杉類治療38例，解救中使用紫杉類治療31例；東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～2分；雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽性34例，ER和PR均陰性12例；免疫組織化學檢測：Her-2（+++）11例，Her-2（++）9例，Her-2（-～+）26例；在9例Her-2（++）中CISH或FISH檢測陽性4例，陰性3例，有2例未行檢測。見表1。

1.2 治療方法 長春瑞濱25 mg/m2于第1、第8天靜脈滴注；卡培他濱2 000 mg/（m2·d），分早晚兩次于餐后30 min溫開水送服，連用14 d，休息7 d，21 d為一周期。化療前和化療期間均常規應用5-羥色胺3（5-HT3）拮抗劑預防消化道反應，如化療后出現II度以上的骨髓抑制，在下一次化療48 h后給予常規注射粒細胞集落刺激因子支持，每3周重復，治療結束2周期后評價療效及不良反應。

表1 46例患者的一般情況

1.3 療效評價及不良反應判斷標準 療效評價根據實體瘤緩解評估標準（RECIST）[6]，目標病灶的評價包括完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩定（SD），疾病進展（PD），有效率（RR）為CR+PR，疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD。在隨訪過程中觀察到的疾病進展時間（TTP）是指化療開始至疾病出現進展或死亡的時間。不良反應按照美國國立癌癥研究所（NCI）抗癌藥物不良反應分度標準分為I～IV度。

1.4 隨訪 截止隨訪日期為2013年6月30日。46例患者中有2例失訪，隨訪率為95.7%，失訪者按死亡計算。

1.5 統計學處理方法 采用SPSS 13.0統計軟件包進行數據分析，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，分類資料均以百分比進行描述。

2 結果

2.1 療效 46例患者共完成225個周期化療（其中5例2個周期，3例3個周期，9例4個周期，8例5個周期，19例6個周期和2例8個周期），中位化療周期為5個周期。均可評價療效和不良反應，CR 2例，PR 17例，SD 17例，PD 10例，RR為41.3%（19/46），DCR為78.3%（36/46）；1年生存率為70.6%，3年生存率為27.6%，中位TTP為8.3個月（2～20個月），中位總生存時間（OS）為19.2個月（見圖1）。至隨訪結束，仍有15例患者生存。

圖1 46例乳腺癌患者的生存曲線

2.2 不良反應 長春瑞濱聯合卡培他濱方案的主要不良反應為血液學毒性、手足綜合征、消化道反應和外周靜脈炎。血液學毒性多為I～II級，有1例患者化療后因出現IV度血液學毒性化療藥物劑量減少20%。手足綜合征臨床表現為指趾末端腫脹、疼痛、感覺麻木、遲鈍、皮膚粗糙以及皸裂，在化療期間口服大劑量維生素B6片能明顯減輕反應程度。本組手足綜合征大多數為I～II級，III級發生率為8.7%（4/46）。消化道反應主要為惡心、嘔吐，大多數為I～II級，III級發生率為10.9%，經5-HT3拮抗劑處理能緩解。外周靜脈炎均為I～II級，主要是因為我科在化療患者中大規模使用中心靜脈留置管，不但降低了化療導致外周靜脈炎的發生率，而且減輕了已經發生外周靜脈炎患者的嚴重程度。其他少見的不良反應有腹瀉、疲勞、頭暈、嗜睡等，本組未出現腎功能異常和心臟損傷的病例。見表2。

表2 46例長春瑞濱聯合卡培他濱方案的主要不良反應 n(%)

3 討論

目前，蒽環類和紫杉類藥物是乳腺癌治療最有效的藥物之一[7]，已得到廣泛認同。隨著病情的進展，晚期乳腺癌均會經過多療程、多方案的化療，對于經過蒽環類和紫杉類藥物治療失敗的復發轉移乳腺癌患者，臨床上尚無標準的治療方案，故化療藥物和方案的選擇至關重要[8]。

長春瑞濱是新型半合成的生物堿類藥物，通過阻滯微管蛋白的聚合，使微管解聚而使細胞分裂停止于有絲分裂中期，從而產生抗腫瘤作用，且與蒽環類和紫杉類無交叉耐藥。卡培他濱是一種腫瘤內活化的口服5-Fu前體藥物，經過肝臟和腫瘤細胞中三種酶催化的一系列反應轉化為5-Fu來發揮抗腫瘤作用，其代謝最后一步所需要的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）在乳腺癌組織中的濃度明顯高于正常組織[9]，因而此藥在乳腺腫瘤部位有更高的活性，對乳腺癌細胞的細胞毒作用具有較高的選擇性，減輕了對乳腺癌患者的不良反應。據報道卡培他濱單藥治療的中位生存期為10.1～20.2個月，緩解率為15%～29%，其效果僅次于蒽環類及紫杉類單藥治療[10-11]。鑒于卡培他濱較高的緩解率和安全性，其在臨床上廣泛應用于乳腺癌的聯合治療。

臨床資料顯示，卡培他濱和長春瑞濱聯合應用有協同作用，且無交叉耐藥發生。陸永奎等[12]報道采用卡培他濱和長春瑞濱聯合二線治療紫杉類及蒽環類失敗復發轉移性乳腺癌32例，RR為53.1%，DCR為87.5%；Ghosn等[13]報道了長春瑞濱聯合卡培他濱治療73例復發轉移性乳腺癌的效果，其RR達68%；唐黎等[14]采用卡培他濱和長春瑞濱治療復發轉移性乳腺癌，RR為47.2%，DCR為75%。本組46例患者RR為41.3%，DCR為78.3%，與上述文獻報道結果相似；中位TTP時間為8.3個月，較左麗等[15]用長春瑞濱聯合卡培他濱治療晚期乳腺癌6.7個月的TTP時間長，可能與本組患者一般狀況較好（ECOG評分0～1分者占到78.1%）和轉移部位相關，左麗等[15]的研究中腦轉移的患者TTP時間僅為2.5個月，而本組無腦轉移患者，間接提示該方案對腦轉移的患者可能療效不佳。當然轉移性乳腺癌的療效還與患者的激素受體情況、Her-2、病理類型、年齡[16]等多種因素相關。

該方案不良反應主要為手足綜合征、血液學毒性、消化道反應和外周靜脈炎。手足綜合征考慮主要為卡培他濱在肢體皮膚內活化代謝后的反應，經口服維生素B6、外涂護膚霜能明顯減輕；骨髓抑制多為I～II度，經過粒細胞集落刺激因子處理后好轉，只有1例患者因出現IV度血液學毒性化療藥物劑量減少20%；惡心、嘔吐反應經5-HT3拮抗劑和地西泮處理后能緩解；該方案無治療相關性死亡病例，反應總體較輕，患者可耐受。

綜上所述，長春瑞濱聯合卡培他濱治療晚期乳腺癌患者有較好的療效，不良反應可耐受，值得臨床推薦使用于紫杉類和蒽環類治療失敗的晚期乳腺癌患者。

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