子宮肌瘤患者雌激素水平對凝血纖溶功能的影響及其臨床意義

謝耀盛，王明山，金艷慧，楊麗紅

（溫州醫科大學附屬第一醫院 醫學檢驗中心，浙江 溫州 325015）

子宮肌瘤是女性生殖器最常見的良性腫瘤，其好發于生育年齡，青春期前少見，絕經后萎縮或消退，提示其發生可能與女性性激素相關。子宮肌瘤患者有月經周期縮短、經量增多、不規則出血、繼發貧血及不孕等癥狀，是育齡期婦女子宮切除的重要原因之一[1-2]。本研究旨在探討子宮肌瘤患者內源性雌激素變化水平及其對凝血纖溶功能的影響，為臨床分析不同雌激素水平的子宮肌瘤患者是否存在血栓形成的危險性和子宮肌瘤預后判斷及個體化治療提供一定的理論依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2010年5月至2012年4月在我院婦科住院的子宮肌瘤患者（子宮肌瘤組）142例，年齡27～56歲，平均44歲，所有病例均經B超及病理組織學證實，并排除心腦血管、內分泌代謝、其他生殖系統及血液系統等疾病，且近3個月無使用激素類藥物。正常對照組80例，年齡23～51歲，平均41歲，為本院健康女性體檢者且無基礎疾病及未服任何激素類藥物。

1.2 方法

1.2.1 標本采集：經研究對象知情同意后，所有研究對象均采集于月經周期的卵泡期，子宮肌瘤患者在手術治療前，空腹抽取患者及正常對照者足量靜脈血于含0.109 mol/L枸櫞酸鈉的真空采血管中，顛倒混勻后3 000 r/min離心10 min，得乏血小板血漿（poor platelet’s plasma，PPP），并同時抽取3 mL無抗凝的血清標本，均置于-40 ℃冰箱保存待檢。1.2.2 標本檢測：采用一期凝固法檢測血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血漿活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血因子VIII活性（activity of factor VIII，FVIII:C）；采用Clauss法測定纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）含量；采用免疫比濁法測定D-二聚體（D-Dimer，D-D）、血管性血友病因子抗原（antigen of von willebrand factor，VWF:Ag）等各項指標；上述項目的檢測均在法國STAGO-STA自動血凝儀上進行（配套試劑由法國STAGO公司提供）。用免疫發光法在BECKMAN DXI800免疫分析儀測定血清標本中的雌二醇（estradiol，E2）含量。所有操作步驟均嚴格按照試劑說明書及標準操作規程進行。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS 13.0統計學軟件進行統計學分析。各指標數據進行正態性檢驗，符合正態分布的數據以±s表示。子宮肌瘤組和正常對照組的比較分析采用兩樣本均數t檢驗；用四分位數法（Quartile）將子宮肌瘤組按雌激素水平進行分組，各組數據的比較采用方差分析，并采用Levene進行方差齊性檢驗，方差齊時采用LSD方法，方差不齊時采用Games-Howell法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各研究對象組的雌激素水平及凝血纖溶功能結果的比較 由表1可見，與正常對照組比較，子宮肌瘤患者的血清E2水平、FVIII:C及VWF:Ag含量差異無統計學意義（P＞0.05）；PT和APTT明顯縮短，D-D含量升高，FIB含量降低（均P＜0.05）。

2.2 按雌激素水平分組的子宮肌瘤患者各組的凝血纖溶功能結果比較 用四分位數法將子宮肌瘤患者按雌激素水平進行分組如下：Quartile 1組（Q1組），其E2濃度為44.2～168.5 pmol/L；Quartile 2組（Q2組），其E2濃度為168.6～244.0 pmol/L；Quartile 3組（Q3組），其E2濃度為244.1～328.7 pmol/L；Quartile 4組（Q4組），其E2濃度為328.8～1 465.2 pmol/L。由表2可見，子宮肌瘤患者的Q4組PT及APTT明顯短于其他3組，且Q4組D-D也明顯升高（均P＜0.05），而其他指標各組變化差異無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 2組雌激素水平及凝血纖溶功能結果的比較（±s）

表1 2組雌激素水平及凝血纖溶功能結果的比較（±s）

與正常對照組比：aP＜0.05

組別 例數 E2（pmol/L） PT（s） APTT（s） FIB（g/L） D-D（mg/L） FVIII:C（%） VWF:Ag（%）子宮肌瘤組 142 254.5±121.8 12.02±0.68a 34.32±3.68a 2.47±0.67a 0.76±0.34a 119.4±18.5 145.7±21.9正常對照組 80 232.9±120.4 13.06±0.62 36.26±3.35 3.11±0.57 0.20±0.11 110.6±11.5 139.3±18.3

表2 按雌激素水平分組的子宮肌瘤患者各組凝血纖溶功能結果的比較（±s）

表2 按雌激素水平分組的子宮肌瘤患者各組凝血纖溶功能結果的比較（±s）

與Q1組比：aP＜0.05； 與Q2組比：bP＜0.05； 與Q3組比：cP＜0.05

組別 例數 PT（s） APTT（s） FIB（g/L） D-D（mg/L） FVIII:C（%） VWF:Ag（%）Q1組 35 12.58±0.58 34.62±3.69 2.52±1.01 0.56±0.20 113.4±20.5 144.7±31.9 Q2組 36 12.83±0.73 34.84±3.62 2.60±0.45 0.45±0.19 121.9±17.4 146.8±22.1 Q3組 35 12.62±0.61 34.98±3.80 2.49±0.53 0.59±0.21 119.8±18.9 145.2±20.7 Q4組 36 12.05±0.81abc 33.89±2.54abc 2.41±0.58 0.90±0.41abc 123.6±21.5 146.3±18.3

3 討論

內源性雌激素是一種類固醇激素，在人體內通過與其特異性雌激素受體結合，進而調節一系列基因的表達，發揮其重要的生物學作用。在人體內雌激素有三種，即E2、雌三醇、雌酮，其中E2的作用最強。在子宮肌瘤發病相關因素中，內源性雌激素是子宮肌瘤生長的主要刺激因素。Massart等[3]研究發現，子宮肌瘤組織中雌激素濃度、雌激素受體濃度及雌激素受體mRNA水平明顯高于正常子宮平滑肌組織。本組研究結果顯示，子宮肌瘤患者的血清E2水平與正常對照組相比差異無統計學意義，提示子宮肌瘤外周血雌激素水平并無明顯升高，與相關文獻[4]相符。

本研究發現，子宮肌瘤患者的PT和APTT明顯縮短，提示子宮肌瘤患者存在相對的凝血功能增強；并且子宮肌瘤患者D-D指標升高，而D-D是反映機體高凝狀態及血栓形成的纖溶系統活性改變的重要分子標志物[5-6]，D-D是纖維蛋白單體經活化凝血因子XIII（factor XIII，FXIII）交聯后，再經纖溶酶水解所產生的特異性降解產物，是纖溶過程的標記物，D-D的增高一般提示體內繼發性纖溶活性增強。因而在研究中D-D的增高表明子宮肌瘤患者體內存在纖溶亢進狀態，而且由于子宮肌瘤患者大多存在繼發失血，刺激機體凝血因子的部分激活，使其凝血功能活化，表現出測定凝血指標時間縮短，并且FIB濃度降低也與失血后丟失有關。因此，本研究提示子宮肌瘤患者存在高凝及血栓前狀態的可能，并且具有相對的凝血功能及繼發性纖溶功能增強。

本研究通過用四分位數法將子宮肌瘤患者按雌激素水平分為4組，在子宮肌瘤患者的Q4組，即雌激素水平明顯升高的子宮肌瘤組，可見其PT及APTT明顯短于其他3組，且Q4組D-D也明顯升高，說明Q4組患者凝血功能明顯增強，并伴有血栓前狀態可能。有報道稱雌激素可促進血管舒張，抑制血管收縮及平滑肌細胞增生，降低FIB含量，抗氧化活性等作用[7]。在本研究中Q4組雖存在高雌激素水平，但其FIB濃度并未明顯減低，同時FIB是反映機體高凝狀態的重要分子標志物，FIB的高水平狀態可引起全血黏度增高、血小板激活、凝血因子活性增強、抗凝及纖溶活性下降，促進血栓的形成；并且近來幾起大規模的臨床試驗未能證實雌激素替代治療對冠心病有防治的效力，相反引起早期心血管事件增加，在雌激素替代治療和口服避孕藥可增加靜脈血栓栓塞危險[8-10]。因此雌激素高水平的子宮肌瘤患者還應及時注意其凝血功能及血栓前狀態，以便為臨床制定個體化治療提供參考。

綜上所述，子宮肌瘤患者存在高凝及血栓前狀態可能，并存在相對的凝血與繼發性纖溶功能增強，特別是在體內E2水平明顯升高時，其個體的凝血與繼發性纖溶功能更加強化，因而臨床在優化治療方法時應注意其凝血纖溶狀態。

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