經導管眼動脈灌注化療治療晚期視網膜母細胞瘤30例

張靖，姜華，申剛，周少毅，陳昆山，李海波，歐陽強

·腫瘤介入Tumor intervention·

經導管眼動脈灌注化療治療晚期視網膜母細胞瘤30例

張靖，姜華，申剛，周少毅，陳昆山，李海波，歐陽強

目的評估經導管眼動脈灌注化療術的（TOAC）治療眼內晚期化療失敗的視網膜母細胞瘤的臨床療效及安全性。方法回顧性分析2009年1月—2011年4月收治的經化療失敗的視網膜母細胞瘤患兒30例39只患眼行SOAI治療的臨床資料。39只患眼共行TOAC術82次，平均每眼行2.1次，隨訪時間2～28個月，平均13.6個月。術后評估腫瘤控制的有效率、并發癥及有無局部腫瘤進展。結果84次眼動脈插管中，82次成功插至眼動脈，技術成功率為97.6%。術后30只眼腫瘤有不同程度的縮小，有效率76.9%，其中D期、E期分別為17、13只眼，分別占同期治療眼的85.0%、68.4%；其余9只眼（9/ 39，23.1%）行眼球摘除。TOAC術后10只眼（10/39，25.6%）出現過球結膜充血，7只眼（7/39，17.9%）發生眼瞼腫脹，3只眼（3/39，7.7%）多淚，均自行恢復。全部患兒均未出現血流感染等嚴重全身并發癥。結論TOAC是治療眼內晚期化療失敗的視網膜母細胞瘤的安全有效的治療方法。

視網膜母細胞瘤；眼動脈；化療；美法侖

視網膜母細胞瘤（retinoblastoma）是兒童期最常見的眼內原發惡性腫瘤，晚期患兒病死率較高［1］。隨著現代治療理念及醫療技術的發展，對于眼內晚期或復發性視網膜母細胞瘤患兒，其治療手段已經從過去的以眼球摘除為主，轉化為以化學減容與局部治療為主。2004年始，Yamane等［2］開始探索經眼動脈灌注化療（selective ophthalmic artenial injection，SOAI），2008年Abramson等［3］報道了令人振奮的臨床療效。我國學者劉秋玲等［4］于2012年首次報道了42例眼內晚期視網膜母細胞瘤患兒SOAI治療的安全性分析。我科于2009年開展了SOAI治療視網膜母細胞瘤，療效顯著。現將我科收治的30例眼內晚期化療失敗的視網膜母細胞瘤患兒行SOAI的療效及并發癥報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本回顧性研究獲得了醫院倫理審查委員會批準。治療前所有患兒和家屬的知情同意。

2009年1月—2011年4月，30例行卡鉑、依托泊苷/替尼泊苷、長春新堿（CEV/CTV）全身化療后復發或無效的視網膜母細胞瘤患兒（39只眼）在廣州市婦女兒童醫療中心接受了SOAI治療。30例中男17例，女13例，男∶女=1.3∶1，年齡4個月～8歲，平均年齡17個月。30例患兒中，雙眼發病9例（30.0%），單眼發病21例（70.0%）。依照國際眼內視網膜母細胞瘤分級標準（IIRC）對所有患眼進行分期，其中D期20只，E期患兒19只。入院后行眼部B超、眼眶CT/MR及Retcam眼底照相檢查后確診。隨訪時間2～28個月，平均13.6個月。

1.2 方法

1.2.1 治療方法患兒復合靜脈全麻成功后，常規消毒，行患側股動脈Seldinger穿刺，成功后置入4 F小兒血管鞘，注射肝素（75 u/kg）全身肝素化。在X線透視引導下，用4 F超滑Cobra導管（日本Terumo公司生產）選擇性插入患側頸內動脈。增強器轉至90°，頭顱影像呈側位，采取人工手推對比劑（威視派克）進行頸內動脈造影，眼動脈顯影后予以路標，用ev3微導絲引導1.7 F ev3 45°微導管行眼動脈超選擇性插管，造影確認后，行眼動脈灌注化療。眼睛有2套供血系統，有可能經頸內動脈造影后眼動脈顯影不良的，予以同側腦膜中動脈造影，評估后進行同側頸外動脈部分栓塞，減緩腦膜中動脈血流，然后再行頸內動脈造影以顯示眼動脈。術畢，撤管后拔動脈鞘，壓迫穿刺點5～10 min至止血后用彈力膠布加壓包扎。術中化療方案采用美法侖5mg聯合卡鉑20 mg，稀釋后30 min內行眼動脈灌注化療，每4周1次SOAI術（圖1）。每次TOAC治療前如經眼底鏡及眼部B超檢查發現疾病進展：腫瘤繼續增大，玻璃體或視網膜下種植增多、新的腫瘤形成等，則及時終止SOAI治療，改行眼球摘除等其他治療。

圖1 經導管眼動脈灌注化療手術過程

1.2.2 療效評估患兒術后3周及術后每隔3個月均行詳細的全身檢查及眼部局部檢查。按照WHO化療不良反應分級標準分為0～Ⅳ度。瘤體變化標準采用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）評價方法［5］。腫瘤治愈/眼球保存成功標準：眼球保存者腫瘤徹底消失成瘢痕組織或者徹底鈣化［6］。觀察指標包括：腫瘤最大徑變化、腫瘤控制率及局部、全身并發癥。

1.3 統計學分析

采用SPSS16.0統計軟件進行統計分析，采用方差分析及配對樣本t檢驗。數據均以±s表示，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

所有患兒84次眼動脈插管中，82次成功插至眼動脈，技術成功率為97.6%。2次因眼動脈或頸內動脈痙攣導致插管失敗。經過SOAI術后，30只眼腫瘤有不同程度的縮小，直至最后鈣化或形成瘢痕（表1，圖2～3），有效率76.9%，其中D期、E期各為17、13只眼，分別占同期治療眼的85.0%、68.4%；其余9只眼（9/39，23.1%）復發或行眼球摘除。眼球摘除的原因為：腫瘤復發（4例）、廣泛的玻璃體種植（2例）或視網膜下種植（3例）。

表1 患兒接受TOAC術后瘤體變化情況（±s）

表1 患兒接受TOAC術后瘤體變化情況（±s）

分期腫瘤最大徑（mm）P值術前術后IIRCD期11.00±2.49 3.24±0.96＜0.001 IIRCE期10.62±2.13 3.88±1.67＜0.001

圖2 瘤體經TOAC術后完全消失，僅見瘢痕區

圖3 IIRC E期患眼眼底圖像

2.2 并發癥

2.2.1 眼部并發癥TOAC術后最多見并發癥是眼結膜充血（10/39，25.6%）及眼瞼腫脹（7/39，17.9%），其次是多淚（3/39，7.7%），但均可自行恢復。未出現玻璃體出血、眼球外斜等嚴重眼部并發癥。

2.2.2 全身并發癥治療期間10例（13/30，43.3%）患兒出現不同程度脫發現象，部分患兒出現厭食、惡心嘔吐等胃腸道反應，但均能良好耐受。術后患兒發熱5例（5/30，16.7%），但均未超過38.5℃，予對癥處理后好轉。2例患兒（2/30，6.7%）術后出現一過性骨髓抑制（Ⅰ度），表現為白細胞、紅細胞、血小板中1系或多系血細胞的減少，予對癥處理后好轉或自行恢復。至隨訪時無一例出現白血病等第2腫瘤，無一例患兒出現肝腎功能或聽力損害等嚴重化療不良反應及導管相關并發癥。

3 討論

視網膜母細胞瘤是嬰幼兒最常見的眼內惡性腫瘤。文獻報道對于晚期患兒，經積極治療后其1年生存率僅為50%［7］，嚴重影響患兒的視力及生命。目前對于晚期視網膜母細胞瘤患兒，化療結合多次積極的局部治療在國際及國內作為一線治療被廣泛接受，主要化療方案為CEV/CTV。以往對于化療失敗的晚期視網膜母細胞瘤患兒，治療方法主要以眼球摘除為主。近年來，隨著SOAI的應用，越來越多的專家認為，在挽救患兒生命的前提下，盡可能保留眼球，保存視力，降低致殘率。本組30例視網膜母細胞瘤患兒，均為全身化療失敗的晚期患兒（IIRC-D/E），探討SOAI的治療效果及安全性。

本研究中共行84次眼動脈插管，其中82次成功插至眼動脈，技術成功率為97.6%，2次因眼動脈或頸內動脈痙攣導致插管失敗，其技術成功率略低于國外資料報道（98.8%～100%）［8-9］。分析可能原因為：眼動脈痙攣；另外，本組研究中患兒年齡較小，最小年齡為4個月，增加了眼動脈插管的難度。但2例插管失敗后，均于第2次成功插管，并未增加并發癥的發生及影響治療效果。

SOAI術雖然應用越益受到重視，但其灌注化療藥物、劑量及SOAI的次數均未有統一的標準。文獻報道顯示美法侖和卡鉑治療視網膜母細胞瘤患兒療效確切［10］，但靜脈給藥時其不良反應大，如骨髓抑制、永久性聽力損傷和腎損害，加之潛在性的二次腫瘤的發生，尤其是白血病［11-12］。而通過眼動脈灌注化療，可使病灶區域藥物濃度比一般周圍靜脈給藥提高10～30倍，且全身不良反應較輕［13］。目前對于經眼動脈單一給藥（美法侖）還是聯合給藥（美法侖聯合卡鉑）以及給藥劑量，不同的研究中心報道了不同的研究結果。Suzuki等［14］報道了根據患兒的體表面積單一給藥，藥物劑量為5～7.5 mg/m2，進行了大樣本病例回顧分析發現，給藥劑量對治療療效的差異無統計學意義。本組采用小劑量美法侖和卡鉑聯合給藥，30例患兒39只患眼SOAI治療后30只眼腫瘤發生不同程度縮小，有效率76.9%，與國內外資料接近（76%～84.6%）［4，15］，臨床療效好。

術后并發癥主要為眼部并發癥，最常見為眼結膜充血及眼瞼腫脹，分別為25.6%與17.9%，均可自行恢復。本組研究中未出現玻璃體出血及眼球斜視等嚴重并發癥，與國內文獻報道不同［16］，可能與本組研究藥物劑量小及介入次數少有關。

本組資料SOAI治療期間10例（13/30，43.3%）患兒出現不同程度脫發現象，部分患兒出現厭食、惡心嘔吐等胃腸道反應，但均能良好耐受，予對癥治療后可恢復。術后發熱患兒5例（5/30，16.77%），但均未超過38.5℃，2例患兒（2/30，6.7%）術后出現一過性骨髓抑制（Ⅰ度），表現為白細胞、紅細胞、血小板中1系或多系血細胞的減少，予對癥處理后好轉或自行恢復。至隨訪時無一例出現白血病等第二腫瘤，無一例患兒出現肝腎功能或聽力損害等嚴重化療不良反應。

我們的初步結果顯示，TOAC是一種安全、有效的治療方法，為化療失敗的晚期視網膜母細胞瘤患兒提供了一種可供選擇的治療方式，達到了較好的腫瘤控制效果。

［1］Ray A，Gombos DS，Vats TS.Retinoblastoma：an overview［J］. Indian JPediatr，2012，79：916-921.

［2］Yamane T，Kaneko A，Mohri M.The technique of ophthalmic arterial infusion therapy for patients with intraocular retinoblastoma［J］.Int JClin Oncol，2004，9：69-73.

［3］Abramson DH，Dunkel IJ，Brodie SE，et al.A phaseⅠ/Ⅱstudy of direct intraarterial（ophthalmic artery）chemotherapy with melphalan for intraocular retinoblastoma initial results［J］. Ophthalmology，2008，115：1398-1404.

［4］劉秋玲，王亞峰，毛更生，等.眼動脈介入化療治療眼內期視網膜母細胞瘤42例臨床安全性分析［J］.中華兒科雜志，2012，50：793-797.

［5］Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada［J］.JNatl Cancer Inst，2000，92：205-216.

［6］趙軍陽，史季桐，葛心，等.眼科手術或聯合系統化療療法治療視網膜母細胞瘤的短期觀察［J］.中華眼底病雜志，2009，25：85-88.

［7］Abramson DH.Super selective ophthalmic artery delivery of chemotherapy for intraocular retinoblastoma：‘chemosurgery'the first Stallard lecture［J］.Br JOphthalmol，2010，94：396-399.

［8］Shields CL，Kaliki S，Shah SU，etal.Minimal exposure（one or two cycles）of intra-arterial chemotherapy in the management of retinoblastoma［J］.Ophthalmology，2012，119：188-192.

［9］Suzuki S，Yamane T，Mohri M，et al.Selective ophthalmic arterial injection therapy for intraocular retinoblastoma：the longterm prognosis［J］.Ophthalmology，2011，118：2081-2087.

［10］Inomata M，Kaneko A，Kunimoto T，et al.In vitro thermo-and thermochemo-sensitivity of retinoblastoma cells from surgical specimens［J］.Int JHyperthermia，2002，18：50-61.

［11］Demirci H，Shields CL，Meadows AT，et al.Long-term visual outcome following chemoreduction for retinoblastoma［J］.Arch Ophthalmol，2005，123：1525-1530.

［12］Gombos DS，Hungerford J，Abramson DH，et al.Secondary acute myelogenous leukemia in patients with retinoblastoma：is chemotherapy a factor？［J］.Ophthalmology，2007，114：1378-1383.

［13］Shields CL，Shields JA.Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma：the beginning of a long journey［J］.Clin ExperimentOphthalmol，2010，38：638-643.

［14］Suzuki S，Yamane T，Mohri M，et al.Selective ophthalmic arterial injection therapy for intraocular retinoblastoma：the longterm prognosis［J］.Ophthalmology，2011，118：2081-2087.

［15］Peterson EC，Elhammady MS，Quintero-Wolfe S，et al.Selective ophthalmic artery infusion of chemotherapy for advanced intraocular retinoblastoma：initial experience with 17 tumors［J］. JNeurosurg，2011，114：1603-1608.

［16］Shields CL，Bianciotto CG，Jabbour P，et al.Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma：report No.2，treatment complications［J］.Arch Ophthalmol，2011，129：1407-1415.

Selective ophthalm ic arterial injection therapy for advanced retinoblastoma：initial experience in 30 cases

ZHANG Jing，JIANG Hua，SHEN Gang，ZHOU Shao-yi，CHEN Kun-shan，LIHai-bo，OUYANG Qiang.Department of Intervention and Hemangioma，Guangzhou Women and Children's Medical Center，Guangzhou，Guangdong Province 510120，China

OUYANG Qiang，E-mail：ouyangqiang@aliyun.com

ObjectiveTo evaluate the clinical effectiveness and safety of transcatheter selective ophthalmic arterial injection（SOAI）for the treatment of advanced refractory retinoblastoma.MethodsDuring the period from January 2009 to April 2011，30 consecutive cases of retinoblastoma patients（17 males and 13 females with an average age of 17 months）who failed to respond to systemic chemotherapy were admitted to authors'hospital.The 30 patients had 39 diseased eyes.A total of 82 times of SOAI（injection of 5 mg melphalan and 20 mg carbop latin）were carried out with a mean of 2.1 times for each diseased eye.The patientswere followed up for 2-28monthswith amean of 13.6months.The clinical resultswere evaluated. Results SOAIwas successfully accomplished in 82 procedures of 84 trials，with a technical success rate of 97.6%.After the treatment different degrees of decrease in eyeball size was observed in all the diseased eyes. The effective rate was 76.9%，including D grade（n=17，85.0%）and E grade（n=13，68.4%）according to the international intraocular retinoblastoma classification.The eye preservation rate was 85.0%in group D and 68.4%in group E.Enucleation of eyeball had to be performed for the remaining 9 eyes（23.1%）.Ocular adverse events included bulbar conjunctiva congestion（n=10，25.6%），eyelid oedema（n=7，17.9%）and delacrimation（n=3，7.7%）.No severe complications such as septemia occurred.ConclusionSOAI is an effective and safe treatment for advanced refractory retinoblastoma.（J Intervent Radiol，2014，23：31-34）

retinoblastoma；ophthalmic artery；chemotherapy；melphalan

R774.1

A

1008-794X（2014）-01-0031-04

2013-08-18）

（本文編輯：俞瑞綱）

廣州市科技和信息化局科學技術基金課題（2012J4100032）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.01.009

510120廣州市婦女兒童醫療中心介入血管瘤科（張靖、姜華、申剛、周少毅、陳昆山、李海波）；上海交通大學醫學院附屬新華醫院放射科（歐陽強）

歐陽強