鹽酸戊乙奎醚對老年患者術后認知功能的影響

郭 芳董 河*

（1 臨沂市精神衛生中心（青島大學醫學院），山東 臨沂 276005；2 青島大學醫學院附屬醫院，山東 青島 266071）

鹽酸戊乙奎醚對老年患者術后認知功能的影響

郭 芳1董 河2*

（1 臨沂市精神衛生中心（青島大學醫學院），山東 臨沂 276005；2 青島大學醫學院附屬醫院，山東 青島 266071）

目的觀察應用不同劑量鹽酸戊乙奎醚對老年患者肝膽手術后認知功能的影響。方法選擇全麻下行膽囊切除手術老年患者34例，部分肝切除26例。按照鹽酸戊乙奎醚劑量分低劑量組（A組0.004 mg/kg），中劑量組（B組0.008 mg/kg）和高劑量組（C組0.012 mg/kg）。結果①注藥后20 min、30 min三組患者口干評分明顯升高（P<0.05）。②術后均有認知功能障礙（POCD）的發生，A組發生率（5%）明顯低于B組（15%）和C組（35%）。③三組患者術前MMSE評分差異無統計學意義；A組術后24 h和48 h MMSE評分下降，但差異無統計學意義；B組和C組24 h和48 h MMSE的評分明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）；A組和B組72 h的MMSE評分恢復至術前水平，C組患者的MMSE評分仍然低于術前水平，差異有統計學意義(P<0.05)。結論鹽酸戊乙奎醚應用于老年患者手術時，可導致認知功能障礙的發生，發生率與劑量相關，高劑量組持續時間較長，提示老年患者低劑量應用相對安全，同時也可減少圍術期唾液腺分泌。

鹽酸戊乙奎醚；術后認知功能障礙；肝膽手術；老年

術后認知功能障礙（POCD）多發生于老年患者手術后，是麻醉和外科手術后出現的一種中樞神經系統并發癥，是大腦功能活動的紊亂，在臨床上常表現為認知功能減退、記憶功能受損、焦慮以及語言理解能力的減退等。術后認知功能障礙的發生可以嚴重影響患者的生活質量，且在老年患者的發生率逐年升高，已經成為全球共同關注的健康問題[1]。術后認知功能障礙可以造成患者的出院時間延期，住院費用也會隨之增加，更有甚者造成患者病死率增加[2]。近幾年的研究發現引起術后認知功能障礙與年齡、手術方式、麻醉藥物和麻醉方法的選擇、術中出血及低血壓等因素有關。其中年齡是影響術后認知功能障礙的一個重要因素，老年人更易患此病并且不易恢復。海馬作為主導認知功能的區域在老年患者術后認知功能障礙的發生中起著重要的作用，海馬功能的衰退表示認知功能的減退。有研究表明[3]手術的創傷可引起患者海馬區域內鐵的增加，同時也可以引起氧化應激反應的增加，以上兩種反應的增加就可能與術后認知功能障礙的發病有關。

鹽酸戊乙奎醚[商品名：長托寧（penehyclidine hydrochloride，PHC）]是我國自主研制的一種新型抗膽堿藥物，化學名為3-(2-環戊基-2羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環烷鹽酸鹽，能高選擇的作用于M1、M3受體，與其他膽堿能受體作用藥物不同的是鹽酸戊己奎醚還可以作用于N1、N2受體，但其對M2受體的作用幾乎沒有。此藥大劑量應用于健康人時可出現阿托品化反應，但不會出現心率加快的現象，這與鹽酸戊乙奎醚不能激動M2受體有關，這就是與傳統抗膽堿能藥阿托品類最大的區別，鹽酸戊乙奎醚的相對于阿托品來說空間位阻小，更易于與M受體形成較強烈的結合體，表現出比阿托品對腺體的分泌抑制作用更大，但對心臟和迷走神經元突觸前膜的M2受體作用不明顯，所以對心臟的心率沒有明顯影響，這也就降低了對患者的心臟負荷的影響，同時對正常存在的心臟的雙向中樞反饋調節機制起到了重要的保護[4-5]，臨床上表現為心率的穩定性，維持在正常的生理狀態。有研究表明鹽酸戊乙奎醚對老年的心率變異性（HRV）起到維持作用[6-7]，對術前有心率異常或者不能承受心率增快的患者有較大的使用價值。鹽酸戊乙奎醚在中樞和外周均有較強的抗膽堿能作用，在新皮質、海馬和紋狀體內M1受體分布廣泛，這就決定了鹽酸戊乙奎醚對認知功能有著一定的影響。

肝臟是鹽酸戊乙奎醚代謝的主要器官，肝組織病變后肝細胞功能低下，肝血液灌流障礙和肝內分流的增加，使肝對鹽酸戊乙奎醚的提取及清除減少，鹽酸戊乙奎醚的代謝就會減慢。另外肝功能降低時，蛋白合成減少，導致與蛋白結合率高的藥物在血液中的游離成分濃度增高，應用鹽酸戊乙奎醚時，其和白蛋白的結合降低，其游離部分必然會增加，這樣更多的藥物將被器官和組織攝取，其表觀分布容積就會增大，給藥后血藥濃度上升變慢，藥物的起效時間延長，而一旦達到有效血藥濃度后，藥物作用的消除也會相應的緩慢，這些機制對一個肝功能受損的患者來說是影響是非常顯著的。本實驗旨在分析肝臟手術前給予不同劑量的鹽酸戊乙奎醚與老年患者術后認知功能障礙發生的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇老年肝臟手術患者60例，男性32例，女性28例，年齡60～75歲，體質量50～85 kg，初中以上文化水平，ASAⅠ～Ⅱ級，其中膽囊切除手術34例，部分肝切除患者26例。

排除標準：心功能≥Ⅲ級、高血壓≥3級或服藥控制不佳者；重要臟器疾患，肺臟、腎臟功能異常者；術前有精神病史，肝昏迷的患者；慢性疼痛或長期服用影響精神、神經系統功能藥物的患者。

分組：按照鹽酸戊乙奎醚劑量的不同將患者隨機分為三組。低劑量組（A組）：0.004 mg/kg，中劑量組（B組）：0.008 mg/kg和高劑量組（C組）：0.012 mg/kg。

1.2 藥品、試劑及儀器：依托咪酯脂肪乳劑(福爾利20 mg/l0 mL)，江蘇恩華藥業集團有限公司，批號H20120511；枸櫞酸舒芬太尼注射液(0.05 mg/mL)，湖北宜昌人福藥業有限公司，批號120902；咪達唑侖注射液(力月西l0 mg/2 mL)，江蘇恩華藥業集團有限公司，批號20120724；枸櫞酸瑞芬太尼注射液（1 mg），湖北宜昌人福藥業有限公司，批號6120909；順阿曲庫銨(10 mg)，東英（江蘇）藥業有限公司，批號20120902；羅庫溴銨注射液(50 mg/支)，浙江仙琚制藥股份有限公司，批號20120461；鹽酸戊乙奎醚（1 mL∶1 mg），成都力思特制藥股份有限公司，批號130302；乳酸鈉林格氏注射液(500毫升/瓶)，上海長征富民藥業華中有限公司，批號12082413；靜脈輸注泵，北京思路高高科技發展有限公司；多功能生命體征監護儀，美國惠普公司；HXD-1型腦電多功能監測儀，黑龍江華翔公司；WATO EX-55麻醉機，深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司。

1.3 方法：麻醉前準備：所有患者均告知麻醉過程并簽署知情同意書，均未注射麻醉前用藥，入室后監測 BP、HR、SpO2、ECG及腦電雙頻指數（BIS），建立靜脈通道，靜脈輸入乳酸鈉林格氏注射液。麻醉前30 min給A、B、C三組患者分別肌內注射鹽酸戊乙奎醚0.004 mg/kg、0.008 mg/kg和0.012 mg/kg。于30 min后行麻醉誘導：靜脈給予咪唑安定0.1 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg，待患者意識消失后靜脈推注羅庫溴銨0.6 mg/kg，患者的肌肉松弛充分后行氣管內插管并固定，出現下面情況的患者予以排除：一次氣管插管未成功者、從控制面罩停止時算起插管時間＞30 s的患者及氣管插管失敗的患者。插管成功后予以機械通氣，通氣參數為RR 12～18次/分，潮氣量8 mL/kg，I∶E=1∶2，氧流量2.0 L/min。誘導完成后行依托咪酯的靶控輸注，血漿靶濃度0.8 μg/mL(采用Arden藥代學參數)，靜脈泵注鎮痛藥瑞芬太尼0.25 μg/(kg?min)，肌松藥順阿曲庫銨0.2 mg/(kg?h)，術中調節依托咪酯的血漿靶控濃度，維持 BIS 40～60，調整麻醉機的呼吸參數并使患者的呼吸末二氧化碳的濃度維持PETCO235～45 mm Hg。血壓高于基礎值20%給予烏拉地爾，低于基礎值20%則給予麻黃素，充分補液，必要時補充失血，失血量>20%者排除本研究。手術結束前20 min停用順式阿曲庫銨，手術結束前10 min停用瑞芬太尼。術畢予以新斯的明拮抗，術中維持循環穩定，手術結束后清理呼吸道分泌物，待患者呼吸、意識、肌力、咳嗽、吞咽反射恢復后拔除氣管導管，患者意識清楚后送回病房。

1.4 監測指標：①患者一般情況的記錄：記錄患者的手術時間、麻醉時間、出血量。②評定注藥前、注藥后10 、20 、30 min患者的口干程度。評定標準參照VAS疼痛評分(尺子法)：0～10分即無口干-難以忍受的口干(0分：無口干；3分以下：有輕微的口干，患者能忍受；4～6分：患者口干程度較重，但尚能忍受；7～10分：患者有強烈的口干，口干的程度難以忍受)。③記錄患者術中氣道分泌物的量。④術后認知功能的評定：術后認知功能的評定采取雙盲評定，由麻醉醫師和精神科醫師于術前和術后24 、48 、72 h共同對患者的認知功能進行評定，評定指標依據的是臨床常用的簡易智力狀態檢查法（MMSE），它主要是通過詢問的方式來考察患者對時間、方位、定向力的認知、周圍環境的注意力、數字的計算能力、對近期事件的回顧、短時的語言回憶能力和對圖形復制的能力，通過這些測試的得分來對患者的認知功能進行定量的評測。各項的總分為30，而臨床中POCD的認定標準是術后的得分小于術前得分，分差為2分[8]。

1.5 統計分析：應用SPSS13.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組患者一般情況比較：三組患者年齡、體質量、性別、身體狀況、合并高血壓、糖尿病情況差異均無統計學意義(P>0.05)。結果見表1。

2.2 三組患者氣道分泌物及術后POCD比例的比較：三組患者手術時間、麻醉時間、出血量比較，差異均無統計學意義。C組患者術中氣道分泌物的量相對于A組和B組的量明顯減少（P<0.05）。三組患者術后均有POCD的發生，其中A組發生率（5%）明顯低于B組（15%）和C組（35%）。結果見表2。

2.3 三組患者口干程度評分的比較：三組患者注藥前、術后24 、48 、72 h的VAS評分差異無統計學意義。與注藥前比較，三組患者注藥后20 min、30 min患者的VAS評分均明顯升高（P<0.05），且C組明顯高于A組（P<0.05）。結果見表3和圖1。

2.4 各組患者MMSE的比較：三組患者術前MMSE評分的差異無統計學意義，A組患者術后24 h和48 h相比于術前的MMSE評分有所下降，但是差異無統計學意義，相比較于B組和C組則下降程度較低（P<0.05）；B組和C組在24 h和48 h MMSE的評分較術前明顯下降，C組比B組下降的更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）；A組和B組在72 h的MMSE評分恢復至術前水平，但C組的MMSE評分仍然低于術前水平，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表4和圖2。

3 討 論

術后認知功能障礙是（POCD）是術前精神正常的患者經歷圍術期各種因素的影響，術后出現的以認知、學習、記憶、定向、精神行為甚至人格為主的大腦功能方面的活動障礙，術后認知功能障礙在術后老年患者的發病率比較高，已經成為全球共同關注的老年健康問題，Moller等[9]對非心臟手術的老年患者進行觀察，術后1周認知功能障礙的發生率為25.8%，術后3個月為9.9%。能引起術后認知功能障礙的因素有很多，這其中有年齡、手術類型、術前合并疾病、全麻藥、術中出血等因素。研究表明手術的創傷可引起患者海馬區域內鐵的增加，海馬區域是大腦邊緣系統的重要組成部分，主導認知功能，海馬功能的衰退表示認知功能的減退，有研究顯示在老年術后認知功能的患者中，術后MRI測量海馬體積發現海馬的體積明顯降低，提示用MRI測試海馬的體積可以作為預測老年術后認知功能障礙的指標。機體的應激反應造成促炎因子HMGB1、TNF-α、IL-β和RAGE的信號通路信號上調，引起血腦屏障滲透性增加，造成海馬區的炎性因子增加，引起患者的認知功能障礙。提示炎性因子在術后認知功能障礙的發生中起著重要的作用。

表1 患者的一般情況的比較

表2 三組患者手術時間、麻醉時間、術中出血量、氣道分泌物及術后POCD的比較

表3 三組患者各時間點口干評分的比較

表3 三組患者各時間點口干評分的比較

注：與注藥前相比，aP<0.05；與A組比較bP<0.05

表4 三組患者各時間點MMES評分

表4 三組患者各時間點MMES評分

注：與術前相比，aP<0.05；與A組比較bP<0.05，與B組比較cP<0.05

圖1 患者口干程度評分

圖2 患者MMSE的比較

全身麻醉中為了減少術中患者腺體的分泌和減少不良的迷走神經反射，都會在術前應用抗膽堿藥來消除這些不良反應。鹽酸戊乙奎醚是我國自主研制合成的新型抗膽堿藥，是一種高選擇的作用于M1，M3受體而對M2受體沒有作用的新型抗膽堿藥，此藥的應用可以減少腺體分泌但不增加患者的心率，更適合于應用在老年心功能不良的患者。有研究顯示[10-11]鹽酸戊乙奎醚可較好的維持心臟瓣膜置換患者術中腦氧供平衡，降低血清中S100B蛋白濃度，減少腦組織損傷，有效降低術后POCD的發生率，但膽堿能受體M1受體在腦內分布較廣，以海馬內分布居多，鹽酸戊乙奎醚對M1有高度選擇性，過多的鹽酸戊乙奎醚與M1受體結合，導致腦內用于傳導神經沖動的膽堿能受體數目減少[12]。M1在大腦內的分布以紋狀體及腦干內保持大腦覺醒狀態的上行激活系統居多，當鹽酸戊乙奎醚作用于這上面的M1受體時可以產生抑制覺醒，加之老年患者的中樞神經功能儲備下降，致使老年患者出現術后認知功能障礙，這也和本實驗的研究結果一致，A組患者于24 h后MMSE評分逐漸恢復至術前水平，但B、C兩組患者因為藥量較大而未恢復至術前水平。相比較于A、B兩組，C組患者于72 h后才恢復至正常，這和疏樹華等[13]的結果不一致，可能是因為肝臟手術影響了藥物的代謝，使藥物在體內的24 h總排泄率降低，造成患者的體內有效濃度降低減慢而引起的。實驗研究表明[14]鹽酸戊乙奎醚肌注1 mg后2 min可在血液中檢測到并開始升高，20～30 min達到峰值血藥濃度，消除半衰期為10.34 h，是阿托品的2.5倍，鹽酸戊乙奎醚主要在肝內代謝，術中手術的刺激及部分肝臟切除對鹽酸戊乙奎醚的轉化和排泄造成了一定的影響，使得鹽酸戊乙奎醚的半衰期延長，對患者的術后認知功能障礙加重和狀態持續時間的延長起到了重要的作用。

本實驗中對三組患者注射鹽酸戊乙奎醚后的結果顯示，三組患者均于注射20 min后開始出現明顯的口干癥狀，癥狀的輕重與注射的劑量呈正相關性，劑量越大口干越顯著，患者越難以耐受，術中三組患者氣道分泌物均減少，提示三種劑量的鹽酸戊乙奎醚均有抑制腺體分泌的功能，以高劑量的效果更顯著，但患者的不適感覺更強烈。

綜上所述，鹽酸戊乙奎醚應用于老年患者肝膽手術中時，可導致術后認知功能障礙的發生，其發生率與鹽酸戊乙奎醚的劑量相關，且在高劑量組術后認知功能障礙的持續時間較長，提示在老年患者肝膽手術中應該低劑量應用相對安全，同時也可以達到減少圍術期唾液腺分泌的效果，滿足手術和麻醉的需要。

[1] 王春燕,吳新民.全身麻醉術后對中老年病人認知功能的影響[J].中華麻醉學雜志,2002,22(6): 332-335.

[2] Milbrandt EB,Deppen S,Harrison PL,et al.Cost associated with delirium in mechanically ventilated patients[J].Crit Care Med,2004,32(4):955-962.

[3] Wan Y,Xu J,Ma D,et al.Postoperative impairment of cognitive function in rats: a possible role for cytokine-mediated inf l ammation in the hippocampus[J].Anesthesiology,2007,106(3):436-443.

[4] 段世明.麻醉藥理學[M].北京:人民衛生出版社,2001:141.

[5] 肖維民,姚尚龍,陳利民,等.鹽酸戊乙奎醚與阿托品全麻病人術前用藥的臨床比較[J].臨床麻醉學雜志,2006,2(22):34-36.

[6] 陳涌鳴,朱慧琛.鹽酸戊乙奎醚和阿托品對老年患者心率變異性及心率影響的比較[J].中華麻醉學雜志,2005,25(1): 59.

[7] 林洪啟,王靜瑞,孟凡民.長托寧對老年患者心率變異性的臨床觀察[J].中國老年學雜志,2006,26(8): 1105

[8] Rohan D,Buggy DJ,Crowley S,et al.Increased incidence of postoperative cognitive dysfunction 24 hr after minor surgery in the elderly[J].Can J Anaesth,2005,52(2):137-142.

[9] Moller JT,Cluitmans P,Rasmussen LS,et al.Long term postoperative cognitivedysfunction in the elderly ISPOCD study.ISPOCD investigators. International Studyof Postoperative Cognitive Dysfunction[J].Lancet,1998,351(9106) :857-861.

[10] Wang J,Ren Y,Zhu Y,et al.Effect of penehyclidine hydrochloride on the incidence of intra-operative awareness in Chinese patients undergoing breast cancer surgery during general anaesthesia[J]. Anaesthesia,2013,68(2):136-141.

[11] 唐希,魯開智.鹽酸戊乙奎醚作為體外循環術前用藥對認知功能障礙的影響[J].重慶醫學,2010,39(17):8.

[12] Nordberg A,Alafuzoff I,Winblad B.Nicotinic and muscarinc subtypes in the human brain:changes with aging and dementia[J].J Neurosci Res,1992,31(1):103-111.

[13] 疏樹華,柴小青,周玲,等.不同劑量鹽酸戊乙奎醚對老年患者術后早期認知功能的影響[J].臨床麻醉學雜志,2013,29(1):28-30.

[14] 喬建忠,袁淑蘭,張振清.鹽酸戊乙奎醚在小鼠體內的藥動學研究[J].中國藥學雜志,2003,38(12):942-944.

Effect of Penehyclidine Hydrochloride on Postoperative Cognitive Function in Elderly Patients

GUO Fang1, DONG He2
(1 Linyi Mental Health Center（Medical College of Qingdao University), Linyi 276005, China; 2 The Aff i liated Hospital of Medical College Qingdao University, Qingdao 266071, China)

Objective To observe the effects of different doses of Penehyclidine hydrochloride on early cognitive function in patients with general anesthesia in operation on liver. Methods The research choose general anesthesia in elderly patients with cholecystectomy operation in 34 cases, partial liver resection in 26 cases. In accordance with penehyclidine hydrochloride divided dose of low dose group (group A, 0.004 mg/kg)，the middle dose group (B group, 0.008 mg/kg) and high dose group (group C, 0.012 mg/kg). Results ①Note 20 min, 30 min three groups of patients with xerostomia score increased significantly after administration (P<0.05). ②The three groups after operation have cognitive dysfunction (POCD) occurs, the incidence rate of A group (5%) was significantly lower than that in B group (15%) and C group (35%). ③No significant differences of MMSE scores between three groups before operation. A group of postoperative 24 h and 48 h MMSE score decreased, but the difference was not statistically significant; B group and C group 24 h and 48 h MMSE were significantly decreased, the difference was statistically significant (P<0.05); group A and group B 72 h MMSE recovered to the preoperative level, C MMSE score in group was still lower than the preoperative levels, the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Use of penehyclidine hydrochloride in elderly patients during operation can cause cognitive dysfunction, and dose related incidence, high dose group of longer duration. That elderly patients with low dose with relatively safe, at the same time also can reduce the perioperative the secretion of the salivary glands.

Penehyclidine hydrochloride; Postoperative cognitive dysfunction; Hepatobiliary surgery; Elderly

R657.3；R657.4

B

1671-8194（2014）35-0054-04

*通訊作者