妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療對子代甲狀腺功能和身體、智力發(fā)育的影響

劉小蓮 邱 文 梁 興 馮 娟 黃善周 張海業(yè) 李彤

（廣東省信宜市人民醫(yī)院，廣東 信宜 525300）

妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療對子代甲狀腺功能和身體、智力發(fā)育的影響

劉小蓮 邱 文 梁 興 馮 娟 黃善周 張海業(yè) 李彤

（廣東省信宜市人民醫(yī)院，廣東 信宜 525300）

目的 探討妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療對其子代的甲狀腺功能、智力和身體發(fā)育情況的影響。方法 2001年9月至2007年1月選擇了50例妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療的甲亢（抗甲狀腺治療組—Ⅰ組）、30例TPOAb陽性甲狀腺功能正常（TPOAb陽性組—Ⅱ組）、50例健康婦女（對照組）的子代作為研究對象。測定三組母親的嬰兒在0、12、24、36個月時的甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）、發(fā)育商、語言和功能構成、身高及體質(zhì)量等指標。比較三組嬰兒有無差異。結果 新生兒期Ⅰ、Ⅱ組的TSH基線顯著高于對照組，血清FT4、FT3水平明顯低于對照組。12個月、24個月、36個月兩組的TSH、FT4、FT3水平無顯著性差異。Ⅰ、Ⅱ組的發(fā)育商在新生兒期、12個月、24個月、36個月均明顯低于對照組（P＜0.05）。Ⅰ、Ⅱ組的體格發(fā)育在新生兒期、12個月、24個月、36個月均滯后于對照組（P＜0.05）。）Ⅰ、Ⅱ組的甲狀腺功能和智力、身體發(fā)育無顯著差異（P＞0.05）。結論 妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療及婦女妊娠期TPOAb陽性可能給子代的智力、體格發(fā)育造成不良影響，同時可能引起短期的甲狀腺功能異常，提示曾有甲狀腺功能異常的婦女選擇適當?shù)娜焉飼r機、篩查和積極治療妊娠早中期臨床甲狀腺異常對優(yōu)生優(yōu)育有其必要性，加強患甲狀腺疾病的母親及其孩子的管理十分重要。

妊娠；抗甲狀腺治療；子代；智力；身體；發(fā)育

甲狀腺功能亢進癥（甲亢）對妊娠結局和子代神經(jīng)發(fā)育的影響， 近年來引起內(nèi)分泌、圍生醫(yī)學和優(yōu)生學界的高度重視。妊娠合并甲亢的發(fā)病率國內(nèi)報道為0.1 %～0.2 %[1]。該病常危及母嬰健康，患甲亢的孕婦，輕癥和經(jīng)過適當治療病情得到控制者，一般不影響妊娠；重癥和不易控制病情的甲亢患者懷孕后，母體和胎兒的合并癥則較多。妊娠和甲亢，均可使孕婦心臟負荷加重，促使重癥甲亢患者發(fā)生心力衰竭和肺水腫等[2]。因此，為降低母兒風險，孕前需很好地控制病情，孕期密切監(jiān)控，合理治療。甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、甲狀腺手術和核素治療3種方法。多數(shù)情況下患者采用藥物治療，藥物與手術比較更容易控制，更安全。因為胎兒甲狀腺在妊娠9～10周就有濃集碘的作用，應用131I后，影響胎兒甲狀腺發(fā)育，放射性131I的治療有可能造成先天甲減，131I有放射性，對于發(fā)育期的胎兒屬于禁忌。目前，我們提倡母乳喂養(yǎng)。但，妊娠和（或）哺乳期服藥進行抗甲狀腺治療對子代的甲狀腺功能和智力、身體發(fā)育等有無不良影響缺乏大型的前瞻性臨床研究。

表1 各組子代的FT3、FT4、TSH比較

如何使甲亢婦女優(yōu)生優(yōu)育是內(nèi)分泌科、圍生醫(yī)學關注的問題。本文通過對50例妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療的甲亢孕婦[該組有42例甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性]、30例TPOAb陽性甲狀腺功能正常孕婦及50例健康婦女的子代進行研究，探討妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療對其子代甲狀腺功能、智力和身體發(fā)育情況的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2001年9月至2007年1月50例妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療的甲亢孕婦、30例TPOAb陽性甲狀腺功能正常孕婦及50例健康婦女的子代分別作為Ⅰ、Ⅱ組及對照組。Ⅰ組婦女的平均年齡（26 ±9）歲，Ⅱ組婦女的平均年齡（25±10）歲，對照組婦女的平均年齡（25±8）歲。臨床甲狀腺功能亢進癥診斷標準：血清促甲狀激素（TSH）降低，血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）升高。甲亢婦女確診后均給予口服藥物進行抗甲狀腺治療（47例服用丙基硫氧嘧啶、3例因丙基硫氧嘧啶過敏而服用他巴唑）。動態(tài)測定（至少每月一次）她們的甲功三項（FT3、FT4、TSH）及TPOAb。根據(jù)FT3、FT4、TSH水平調(diào)整丙基硫氧嘧啶或他巴唑的劑量，將FT3、FT4控制在正常值上限的1～1.4倍以內(nèi)。Ⅰ、Ⅱ組均排除甲狀腺以外的所有疾病及家族中有先天智力低下者。健康婦女組排除家族中有先天智力低下者。

1.2 方法

測定三組母親的子代在0、12、24、36個月時的甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）、發(fā)育商、身高及體質(zhì)量等。三組母親的受教育程度和社會經(jīng)濟水平無統(tǒng)計學差異。比較三組母親的子代的甲狀腺功能和智力、身體發(fā)育差異有無統(tǒng)計學意義。①用Elecys全自動電化學發(fā)光免疫分析儀（瑞士羅氏公司生產(chǎn)），電化學發(fā)光法檢測各項甲狀腺素（FT3、FT4、TSH、TPOAb）。檢測藥盒由羅氏公司生產(chǎn)。②應用0～6歲兒童智能診斷箱（首都兒科研究所監(jiān)制）對研究對象進行智力、運動發(fā)育測評。發(fā)育測評使用北京嬰幼兒發(fā)育檢查量表（北京-GESELL量表）。檢查內(nèi)容分為適應性行為、大運動、精細運動、語言、個人-社交等五方面。用發(fā)育商數(shù)（DQ）表示，低于75為發(fā)育不良。③子代智力、運動發(fā)育測評由3名兒科心理醫(yī)師進行。子代身高及體質(zhì)量由經(jīng)過培訓的醫(yī)務人員進行。為避免主觀偏差和保證測試質(zhì)量，測試采用單盲法和復核法。即測試醫(yī)師不知道測試對象的組別；測試結果采取2位醫(yī)師的均值。若兩位醫(yī)師的測試結果相差超過10 %，則由第三位醫(yī)師復測，測試結果采取3位醫(yī)師的均值。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 子代甲狀腺功能

見表1。新生兒時期抗甲狀腺治療組（Ⅰ組）、TPOAb陽性組（Ⅱ組）基線血清TSH水平顯著高于對照組（P＜0.05），Ⅰ、Ⅱ組的血清FT3、FT4水平顯著低于對照組（P＜0.05）；Ⅰ組的TSH、FT3、FT4與Ⅱ組比較無顯著差異（P＞0.05）。Ⅰ組、Ⅱ組及對照組在12個月、24個月、36個月的TSH、FT4、FT3無顯著性差異，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 子代智力、運動發(fā)育

見表2。新生兒期對照組的發(fā)育商較Ⅰ組高5.04分（P＜0.05），較Ⅱ組高4.92分（P＜0.05）。12個月對照組的發(fā)育商較Ⅰ組高7.14分（P＜0.05），較Ⅱ組高7.39分（P＜0.05）。24個月對照組的發(fā)育商較Ⅰ組高6.1分（P＜0.05），較Ⅱ組高9.55分（P＜0.05）。36個月對照組的發(fā)育商較Ⅰ組高6.13分（P＜0.05），較Ⅱ組高7.23分（P＜0.05）。差異均有統(tǒng)計學意義。Ⅰ組與Ⅱ組在新生兒期、12個月、24個月、36個月的發(fā)育商無顯著性差異，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 子代體格發(fā)育

見表2。新生兒期對照組的體質(zhì)量較Ⅰ組重0.32 kg（P＜0.05），較Ⅱ組重0.33 kg（P＜0.05）。12個月對照組的體質(zhì)量較Ⅰ組重1.07 kg（P＜0.05），較Ⅱ組重1.35 kg（P＜0.05）。24個月對照組的體質(zhì)量較Ⅰ組重1.76 kg（P＜0.05），較Ⅱ組重1.63 kg（P＜0.05）。36個月對照組的體質(zhì)量較Ⅰ組重2.56 kg（P＜0.05），較Ⅱ組重1.99 kg（P＜0.05）。差異均有統(tǒng)計學意義。Ⅰ組與Ⅱ組在新生兒期、12個月、24個月、36個月的體質(zhì)量無顯著性差異，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。新生兒期對照組的身高較Ⅰ組高5.02 cm（P＜0.05），較Ⅱ組高4.41 cm（P＜0.05）。12個月對照組的身高較Ⅰ組高6.22 cm（P＜0.05），較Ⅱ組高5.13 cm（P＜0.05）。24個月對照組的身高較Ⅰ組高4.55 cm（P＜0.05），較Ⅱ組高5.32 cm（P＜0.05）。36個月對照組的身高較Ⅰ組高5.21 cm（P＜0.05），較Ⅱ組高5.85 cm（P＜0.05）。差異均有統(tǒng)計學意義。Ⅰ組與Ⅱ組在新生兒期、12個月、24個月、36個月的身高無顯著性差異，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

甲狀腺激素是人體生長發(fā)育所必需的一種激素，幾乎作用于機體所有的器官和組織，對生長、發(fā)育、代謝、生殖和組織分化等各種功能均有影響。腦的發(fā)育依賴于碘的供應充足和正常的T3濃度，腦組織中的T3主要在局部經(jīng)T4轉(zhuǎn)換而來。T3是神經(jīng)細胞分化、增殖、移行、神經(jīng)樹突和觸突、神經(jīng)鞘膜等發(fā)育和生長的必需激素之一。而且每一種神經(jīng)結構的發(fā)育均有其特定的時期，因而一旦缺乏T3，其損害多是不可逆性的，甲狀腺激素促進腦發(fā)育的第一階段是妊娠的前20周。大腦主要部分和腦干大部分的神經(jīng)發(fā)生都在此階段內(nèi)完成，表現(xiàn)為神經(jīng)元的倍增、移行。此時，胎兒甲狀腺功能尚未建立，腦發(fā)育依賴的甲狀腺激素完全或主要來源于母體[1]。

本研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ組的甲狀腺功能較對照組在新生兒期有明顯差異，表現(xiàn)為TSH顯著升高，F(xiàn)T3、FT4顯著降低，有統(tǒng)計學意義。12、24、36個月三組的TSH、FT4、FT3無顯著性差異，無統(tǒng)計學意義。提示妊娠期母親甲狀腺功能異常可能導致其子代短暫性的甲狀腺功能異常，異常以TSH升高為主，F(xiàn)T3、FT4較健康對照組有下降，但仍維持在正常水平。本研究發(fā)現(xiàn)的TPOAb陽性母體的新生兒出現(xiàn)短暫甲狀腺功能異常與杜培宜[3]、蔣優(yōu)君[4]等的結果相似。考慮可能是TPOAb穿過胎盤，引起胎兒甲狀腺損傷。有資料顯示：自身免疫性甲狀腺炎妊娠婦女出生的后代[4]，高TSH血癥和先天性甲減的患病率都明顯高于正常對照組。但缺乏臨床大樣本前瞻性研究數(shù)據(jù)支持。

本研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ組的發(fā)育商、身高、體質(zhì)量在新生兒期、12、24、36個月相比較無差異，但均明顯低于對照組。本研究發(fā)現(xiàn)的TPOAb陽性母體的子代出現(xiàn)出生時體質(zhì)量異常與連小蘭等[5]的結果相似。考慮可能與下列因素有關：①母親妊娠期TPOAb陽性與產(chǎn)后抑郁癥有關，而產(chǎn)后抑郁癥對兒童智力發(fā)育有顯著影響。②TPOAb陽性是慢性自身免疫性甲狀腺炎的一種亞臨床形式。TPOAb本身對甲狀腺細胞具有破壞作用。所以TPOAb陽性者的循環(huán)甲狀腺激素水平正常是代償性的。當妊娠對甲狀腺激素的需求增加以后，母體不能為胎兒腦發(fā)育提供足夠的甲狀腺激素。③TPOAb穿過胎盤，引起胎兒甲狀腺損傷。胎兒自身甲狀腺功能減退，導致妊娠后期胎兒的神經(jīng)發(fā)育障礙[6]。

綜合本研究結果，在妊娠和（或）哺乳期服用丙基硫氧嘧啶或他巴唑治療的甲亢孕婦其子代的甲狀腺功能和智力、身體發(fā)育與TPOAb陽性甲狀腺功能正常組的子代無顯著差異，提示在妊娠和（或）哺乳期服用丙基硫氧嘧啶或他巴唑治療是安全的。但Ⅰ組、Ⅱ組較較健康婦女組的子代表現(xiàn)有短暫的甲狀腺功能異常、并較長時間表現(xiàn)有智力和運動、體格發(fā)育滯后，提示亞臨床甲狀腺功能異常可能給后代智力、運動、體格發(fā)育造成不良影響。

因此，建議：①曾有甲狀腺功能異常的婦女在妊娠前應進行規(guī)范、合理的治療，選擇適當?shù)娜焉飼r機（宜在甲狀腺功能正常及TPOAb陰性的情況下生育），在妊娠期間注意維持甲狀腺功能正常以達到優(yōu)生優(yōu)育的目的；②主張對妊娠（尤其早中期）婦女常規(guī)篩查TSH、TPOAb，以便及時發(fā)現(xiàn)和治療甲狀腺疾病；③加強對于甲狀腺疾病高危人群的篩查及宣傳教育。

[1] 廖二元,超楚生.內(nèi)分泌學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:604-610.

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The Study of Women during Pregnancy and/or Lactation Received Anti-thyroid Treatment Effects on the Offspring’s Thyroid
Function, Physical and Intellectual Development

LIU Xiao-lian, QIU Wen, LIANG Xing, FENG Juang, HUANG Shan-zhou, ZHANG Hai-ye, LI Tong
(Xinyi People's Hospital, Xinyi 525300, China)

Objective We were to investigate female during pregnancy and/or lactation received Anti-thyroid treatment effects on their offspring’s thyroid function, physical and intellectual development. Methods A total of 130 children enrolled whose mothers in Xinyi People's Hospital from September 2001 to January 2007 were divided into three groups. Among them, 50 children whose mother were hyperthyroidism patients during pregnancy and/or lactation received anti-thyroid treatment as group I. 30 children whose mother’s thyroid function were normal but TPOAb positive as group II. Additional 50 children whose mother was healthy as control group. We determinate and compared respectively all 130 children’s thyroid function（FT3, FT4, TSH）, developmental quotient, physical development, height and weight when children were burn, 12, 24, 36 months old. Results TSH level in group I and II when children were newborn was significantly higher than control group. Serum FT4and FT3level was lower than control group. However, TSH, FT4and FT3levels when children were 12, 24, 36 months between the two groups were no significant difference. Develop quotient in group I and II was significantly lower than control group respectively when children were 0, 12, 24 and 36 month（P＜0.05）. Physical development in group I and II was lag behind control group when children were 0, 12, 24 and 36 month （P＜0.05）. Thyroid function, intelligence and physical development between group I and II were no significant difference（P＞0.05）. Conclusion Female during pregnancy and/or lactation received Anti-thyroid treatment and TPOAb positive female may have adverse effects on their children’s intellectual and physical development, and may result in temporarily abnormal thyroid function, which suggested that women with abnormal thyroid function selection the appropriate timing of pregnancy, screening and active treatment of subclinical thyroid abnormality at early and medium stage of pregnancy was of necessity for the aristogenesis. Therefore, it is important to strengthen the management of thyroid disease mothers and their children.

Pregnancy; Anti-thyroid treatment; Future generations; Intelligence; Body; Development

R581

：B

：1671-8194（2014）03-0006-03