塞來昔布納米混懸劑的制備工藝研究

段立鳴

【摘要】目的：研究塞來昔布納米混懸劑制備工藝。方法 采用高壓均質法制備塞來昔布納米混懸劑，制備產品，并考察產品的形態、粒徑分布和Zeta 電位。結果 塞來昔布納米混懸劑外觀良好，粒徑均一邊緣清晰，平均粒徑216.3±30.2nm，多分散系數0.219±0.022，Zeta電位為-35.3±3.1 mV。結論 采用高壓均質法制備塞來昔布納米混懸劑的工藝簡單可行。

【關鍵詞】塞來昔布；納米混懸劑；高壓均質

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）04-0163-02

塞來昔布（CXB）是一種非甾體類抗炎藥，主要用于治療急、慢性骨關節炎，類風濕性關節炎[1]。CXB在水中溶性較差，其溶解度約5μg/mL，溶出度差是影響其體內吸收的關鍵因素，是導致生物利用度低的主要原因。故通過藥劑學手段改善藥物的溶解性，對提高藥物在體內的吸收有重要意義。

納米混懸劑主要針對難溶性藥物開發的一種新劑型，近年來成為研究的熱點，該劑型以少量表面活性劑或高分子材料做穩定劑、由納米級藥物顆粒組成的多相分散體系。納米混懸劑顆粒小，比表面積大，使藥物的與消化道接觸面積增大，且可延長胃腸道滯留時間，減少食物對生物利用度的影響，提高口服生物利用度。

1 儀器與材料

高壓均質機（加拿大ATS工業系統有限公司）；高速剪切機（IKA）；流化床包衣設備（重慶精工制藥機械有限責任公司）；電位分析儀（英國馬爾文儀器公司）；電子天平（梅特勒托利多）。

塞來昔布（江蘇正大清江制藥有限公司，批號：130614，99.6%）；水為純化水，其余均為藥用級輔料。

2 方法與結果

2.1 塞來昔布納米混懸劑基本制備工藝

將處方量的塞來昔布粉末（5 g）分散到含有穩定劑的適量溶液中，轉速20 000 rpm高速剪切10 min，即得到微米級混懸液；初級混懸液經高壓均質機進一步減小粒徑，考察均質壓力、循環次數對制劑粒徑分布的影響。

研究結果可知所得塞來昔布納米混懸劑粒徑分布均勻，可用于下一步研究。

2.3 塞來昔布納米混懸劑優化

2.3.1 穩定劑種類篩選

本研究以HPMC、HPC、PVPK30、P80、SDS作為穩定劑，制備塞來昔布納米混懸劑，以納米混懸劑粒徑、多聚分散系數（PdI）、Zeta電位為評價指標，考察穩定劑對塞來昔布納米混懸劑穩定性的影響。

研究結果可知，單獨使用單一穩定劑都不能有效地降低納米混懸劑的粒徑和，不能有效增加納米粒子的穩定性，聯合使用表面活性劑（SDS）與高分子聚合物（HPMC、HPC、PVPK30）可顯著降低納米混懸劑的粒徑，所得混懸液粒徑均一，分布范圍窄。本研究選用HPMC（0.5%）+SDS（0.05%）作為穩定劑，進行下一步考察。

2.3.2 均質壓力對粒徑的影響

按照“2.1”項下方法制備微米級混懸液；將制備好的初級混懸液分別于400、800、1200 bar及1800 bar的壓力下均質10次，以納米混懸劑粒徑、多聚分散系數（PdI）為評價指標，篩選出制備塞來昔布納米混懸劑合適的均質壓力。

由實驗結果可知，實驗條件下，隨著均質壓力的增加，塞來昔布納米混懸劑粒徑逐漸減小，多分散指數也呈現減小的趨勢。當均質壓力達到1200 bar時，納米混懸劑粒徑變化不明顯，均質壓力進一步增加粒徑變化不顯著，故均質壓力確定為1200 bar。

2.3.3 均質次數對粒徑的考察

按照“2.1”項下方法制備微米級混懸液；將制備好的初級混懸液于1200 bar的壓力下分別均質4、8、12、16次，以納米混懸劑粒徑、多聚分散系數（PdI）為評價指標，考察均值次數對塞來昔布納米混懸劑的影響。

實驗結果可知，隨著均質次數的增加，納米混懸劑粒徑逐漸減小，當均質次數大于12次時，粒徑基本保持200 nm，納米混懸劑粒徑趨于穩定，因此本文確定高壓均質的次數為12次。

2.4塞來昔布納米混懸劑制備方法驗證

按照上述方法制備塞來昔布納米混懸劑，觀察混懸劑的形態，測定混懸劑的粒徑及其分布，稱取塞來昔布粉末10 g分散到含有HPMC（0.5%）+SDS（0.05%）穩定劑的200 ml溶液中，采用高速剪切機分散制備塞來昔布初混懸液，調節轉速20000 rpm，剪切10 min，將制備好的初級混懸液于1200 bar的壓力下均質12次，即得到塞來昔布納米混懸劑。平行制備3批樣品。

2.4.1 納米混懸劑粒徑及Zeta電位測定

采用粒度分析儀測定納米混懸液的粒徑分布、電位分析儀測定Zeta電位。實驗結果可知，塞來昔布納米混懸劑平均粒徑在216.3±30.2nm，PdI為0.219±0.022，說明塞來昔布納米混懸劑分散體系粒徑分布比較均勻；Zeta電位為-35.3±3.1 mV。

2.4.2 掃描電鏡觀察

用毛細管取少量塞來昔布納米混懸液在玻璃板上，用注射用水將納米混懸液稀釋，待水自然揮發干燥后，在15 kV電壓下電子顯微鏡掃描。

掃描電鏡照片顯示，塞來昔布納米粒子外觀整齊，粒度分布較為均勻。

3討論

納米混懸液的制備過程中需要加入穩定劑來降低固-液表面自由能，避免聚集和熟化，常用的穩定劑包括一些表面活性物質以及一些高分子化合物[2-3]。在均質過程中，高分子化合物一般很快分散并吸附在納米粒的表面形成一層類似于膜的結構，可以提供空間位阻作用，離子型穩定劑則可以產生靜電斥力，兩者共同作用可以有效避免粒子間的相互聚集作用。根據預試驗，作者選擇了穩定效果較好的HPLC和SDS作為穩定劑，制備了較為穩定，粒徑分布較為均一的納米混懸劑。

參考文獻

[1] 丁堅. 塞來昔布治療骨關節炎和類風濕性關節炎的有效性、耐受性和安全性—隨機對照試驗的系統回顧[J]. 國外醫學（骨科學分冊）， 2003， 24（1）： 67-68.

[2] 曹露曄， 閆晶超， 王玉生， 謝黛， 杜敏. 藍萼甲素固體脂質納米粒的制備及理化性質研究[J]. 中國藥房， 2008， 19（9）： 666-668.

[3] 耿葉慧， 楊麗， 張瑜， 游勁松. 吡喹酮固體脂質納米粒的制備及其理化性質研究[J]. 中國藥房， 2007， 18（28）： 2197-2199.