小劑量甲氨蝶呤治療類風濕關節炎及其臨床機理研究

王陽威

【摘 要】 目的： 研究小劑量甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的療效，并分析其臨床機理。方法： 將本院2012年1月～2013年12月間收治的58例類風濕關節炎隨機均分為對照組與觀察組，對照組給予痹褀膠囊進行治療，觀察組在對照組治療基礎上應用小劑量甲氨蝶呤進行治療，對比兩組療效，并分析小劑量甲氨蝶呤的臨床機理。結果： 觀察組患者治療顯效率與總有效率均顯著高于對照組，兩組比較差異具有統計學意義，P<0.01。結論： 小劑量甲氨蝶呤治療類風濕關節炎療效確切，其臨床機理主要為：免疫調節作用、降低炎性介質合成作用、分子水平作用機理。

【關鍵詞】 甲氨蝶呤 小劑量 類風濕關節炎 臨床機理

【中圖分類號】 R 593.22 【文獻標識碼】 A 【文章編號】 1671-8801（2014）09-0244-02

類風濕關節炎（RA）一組以對稱性慢性進行性的關節炎為主要臨床表現的疾病，并可伴有關節外系統的損傷[1]。甲氨蝶呤（MTX）為葉酸的一種類物質，能夠抑制二氫葉酸的還原酶從而阻礙DNA的合成，MTX是改善RA病情的一種首選抗風濕藥物[2]。本文通過臨床用藥對比，深入研究小劑量MTX治療RA的臨床機理，現總結如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2012年1月～2013年12月間收治的58例類風濕關節炎患者作為本次研究對象，將全部患者隨機均分為對照組與觀察組，每組各29例。對照組中男18例，女11例；年齡為21～53歲，平均（36.83±10.78）歲；病程為0.5～3年，平均（1.74±0.62）年。觀察組中男19例，女10例；年齡為20～54歲，平均（37.64±10.92）歲；病程為0.5～4年，平均（1.96±0.71）年。兩組一般資料無明顯差異，P>0.05，具有臨床可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

對照組采取痹褀膠囊進行治療，給予天津達仁堂出品的痹褀膠囊，規格為0.3g/粒，4粒/次，3次/d，口服，連續12周為1療程。觀察組在對照組治療基礎上加用小劑量MTX進行治療，給予上海華聯制藥公司出品的MTX片，7.5mg/次，1次/周，口服，連續12周為1療程。

1.2.2 療效評估標準

以美國風濕病學會的標準進行評估，以主要癥狀、類風濕因子（RF）、C反應蛋白（CRP）及血沉（ESR）改善>70%為顯效；以上述各項改善達20%～70%為有效；以上述各項改善<20%或有惡化為無效[3]。

1.2.3 統計學方法

療效評估采取卡方檢驗，使用SPSS18.0軟件進行數據計算。

2 結果

3 討論

類風濕關節炎是一組以關節慢性炎性改變為主要表現的全身免疫性病變，目前RA的病因尚未完全明確，通常認為可與感染、遺傳因素、環境因素等因素相關[4]。臨床治療本病常用的方法有非甾體抗炎類藥物、糖皮質激素以及MTX等[5-6]。甲氨蝶呤為二氫葉酸酶抑制劑，可通過抑制白細胞趨向性而發揮抗炎的作用[7]。有研究表明小劑量MTX應用于類風濕關節炎的臨床治療療效肯定[8]。分析小劑量MTX對于RA治療的主要臨床機理有以下幾點：

3.1 免疫調節機理

MTX具有極強的免疫抑制作用[9]。MTX治療RA可使患者血清中RF水平顯著下降，以MTX處理并培養外周血中的單個核細胞能夠導致RF水平下降，從而發揮MTX對體液的免疫調節機理。細胞免疫于RA的發生與進展過程當中發揮著至關重要的作用，MTX通過減少參與炎癥病變過程的一種致敏T淋巴細胞的個數來發揮細胞免疫調節機理。

3.2 降低炎性介質合成機理

目前臨床上已公認許多種可溶性的物質于滑膜炎癥之中發揮著重要作用，這些物質主要包括補體激活產物，細胞因子（CK），趨化因子（CHK）以及脂衍化物例如白細胞三烯（LT）、前列腺素（PG）、血小板活化因子（PAF）等。LT尤其是LTB4是一種極有力的白細胞刺激產物。MTX治 療RA可有效提高可溶性TNFa的受 體水平，阻斷了炎性細胞TNFa受體與TNFa的結合。MTX治療可以有效降低滑液中IL-1的濃度。MTX對于局部IL-1的濃度影響是小劑量應用MTX療法的主要作用方式。應用MTX可加強IL-1受體的拮抗物生成，這些物質雖然對于血清中IL-1濃度不構成影響，但卻能夠有效抑制 IL-l的活性。IL-6與炎癥急性時相蛋 白的肝合成相關。小劑量應用MTX可能顯著降低血清中IL-6的水平。IL-8是由PBMC所合成的一種強力 白細胞的趨化物及血管生成因子，MTX可有效抑制PBMC臺成血管生成因子。

3.3 MTX分子水平機理

MTX 通過消化道給藥后，以原形及MTX7-HO-MTX代謝活性形式兩種形式短暫的存在于機體血液循環之中。這兩種形式均能夠被細胞所攝取后轉化成為MTX的多聚谷氨酸，使其具有生物學活性及較長半衰期。小劑量應用MTX的療效主要通過以下兩條主要的獨立途徑實現。其一，MTX可對甲基化反應發揮抑制，MTX及其多聚谷氨酸可以抑制多種細胞中的葉酸依賴反應，同型的半胱氨酸甲基化成為甲硫氨酸，進一步形成S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）必經步驟，SAM為合成氨基酸、DNA、多胺類及RNA的甲基供體。而上述生物活性分子甲基化過程是維系細胞生存及其正常生理功能的必需物。抑制轉甲基合成能夠誘導免疫形成應答抑制，這也是MTX治療RA有效的潛在機理。依賴于SAM合成的多胺類物質，在RA發展中具有重要重任。RA患者的滑膜組織、尿液、PBMC及滑液當中的多胺水平均明顯高于常人。MTX抑制甲基化的反應，從而對多胺合成形成了抑制作用，繼而發揮抗炎功效。其二，MTX可促進腺苷的釋放，MTX被細胞攝取后轉化形成具有長半衰期的多聚谷氨酸。MIX原形及其多聚谷氨酸對于葉酸依賴的酶類物質均具有強力抑制作用。腺苷激酶的抑制劑與核苷酸（AICAR）轉化酶的抑制劑的抗炎功效，在體外與體內炎癥的模型實驗當中，均是通過腺苷的依賴 性機制來實現抗炎功效的。腺苷的免疫與抗炎效應來自于腺苷與其細胞 表層的特異性受體間的互相作用。MTX的應用毒性反應也與腺苷受相關。

參考文獻

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