氯米酚促排卵周期的特點(diǎn)和規(guī)律性再認(rèn)識(shí)

張四友，鄭家鳳

（廣東省佛山市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東佛山 528000）

氯米酚（CC）促排卵的機(jī)理是作用于中樞下丘腦，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦的雌激素受體，抑制了雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使循環(huán)中卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平增加，從而刺激了卵泡的生長(zhǎng)。因?yàn)槁让追优c雌激素受體的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合作用，在宮頸粘液及子宮內(nèi)膜水平表現(xiàn)為宮頸粘液減少，相對(duì)粘稠，子宮內(nèi)膜較?。?］。雖然CC的應(yīng)用已有50年，這么多年CC的治療方案基本沒(méi)太大變化。B超監(jiān)測(cè)排卵［2－3］及CC周期注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）促排卵［4－5］都沒(méi)有給這一方案帶來(lái)很大的改進(jìn)，CC促排卵仍然存在有較高排卵率但是妊娠率低的問(wèn)題。本文通過(guò)總結(jié)比較自然周期和CC促排卵周期的相關(guān)指標(biāo)，更深入地了解CC促排卵周期的特點(diǎn)和規(guī)律，以便更合理地應(yīng)用CC，既為改善療效提供依據(jù)，同時(shí)也促使我們?nèi)シ治霾糠植±辉械恼嬲∫颉?/p>

一、資料和方法

1．一般資料：我院生殖中心門(mén)診近2年來(lái)最終通過(guò)監(jiān)測(cè)排卵或促排卵指導(dǎo)性生活自然懷孕的不孕患者197例，已排除男方因素及輸卵管因素。按促排卵方案分為CC組和自然周期（NC）組。CC組：共95例230個(gè)周期，其中排卵186周期，平均年齡（29．65±4．79）歲（21～42歲），平均不孕年限（2．29±1．43）年（1～6年）；NC：共102例230個(gè)周期，其中排卵190周期，平均年齡（30．04±5．52）歲（23～47歲），平均不孕年限（2．81±1．97）年（1～8年）。兩組間年齡、不孕年限均無(wú)顯著差異（P＞0．05）。

2．病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CC組（186周期）：口服CC（未配用雌激素和HCG誘發(fā)排卵）后B超監(jiān)測(cè)排卵均證實(shí)有優(yōu)勢(shì)卵泡（≥1．4cm）生長(zhǎng)，且均未用HCG誘發(fā)排卵最終自然排卵；（2）NC組（190周期）：未加用任何促排卵藥或HCG，B超監(jiān)測(cè)排卵均證實(shí)有優(yōu)勢(shì)卵泡（≥1．4cm）生長(zhǎng)并最終自然排卵。

二組患者均無(wú)子宮內(nèi)膜診刮史，排除先天性性腺發(fā)育不良，部分患者經(jīng)人工周期調(diào)經(jīng)治療以達(dá)到CC促排卵用藥指征。比較優(yōu)勢(shì)卵泡達(dá)2．0cm時(shí)和排卵前二個(gè)時(shí)間點(diǎn)子宮內(nèi)膜厚度及宮頸粘液評(píng)分等指標(biāo)。

3．CC促排卵方案：月經(jīng)周期第5天開(kāi)始每天服用50mgCC（高特制藥，塞浦路斯），共5天，不加用其它雌激素和HCG或其它影響卵泡發(fā)育的藥物，如溴隱亭、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）等。

4．排卵監(jiān)測(cè)方法和CC指征：月經(jīng)周期第5天抽靜脈血查性激素六項(xiàng)，排除明顯激素指標(biāo)異常者［FSH＞10U／L或睪酮（T）＞2．5nmol／L或泌乳素（PRL）＞2．73nmol／L］。符合條件者行自然周期監(jiān)測(cè)，已證實(shí)有排卵障礙者下一周期用CC方案促排卵。月經(jīng)周期第9～10天開(kāi)始陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡大小、子宮內(nèi)膜厚度，當(dāng)有優(yōu)勢(shì)卵泡≥1．4cm后加測(cè)宮頸粘液評(píng)分和尿LH。尿LH測(cè)定使用SERATEC LH MAX測(cè)試板（SERATEC，德國(guó)），以反應(yīng)線顏色等于或深于控制線為L(zhǎng)H峰的出現(xiàn)；尿LH陽(yáng)性的抽血查血雌二醇（E2）、孕酮（P）、LH。卵泡監(jiān)測(cè)至優(yōu)勢(shì)卵泡消失確定為排卵；若優(yōu)勢(shì)卵泡＞3．0cm未消失且一周后空腹血P升高＞9．51nmol／L（3ng／ml）為卵泡未破裂黃素化（LUF）。

5．血LH水平測(cè)定：血LH水平利用電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)通過(guò)電化學(xué)發(fā)光儀（Roche，瑞士）測(cè)定，血LH達(dá)基礎(chǔ)值3倍以上或≥40U／L提示出現(xiàn)LH峰。

6．宮頸粘液評(píng)分：按照Insler宮頸粘液評(píng)分。評(píng)分：0～3分陰性，4～6分輕度，7～9分中度，10～12分接近排卵；≥9分為適宜懷孕條件［6］。

7．妊娠檢驗(yàn)：排卵后14d行尿妊娠試驗(yàn)，陽(yáng)性判定為生化妊娠；排卵后28d行陰道B超示宮腔內(nèi)孕囊及原始心管搏動(dòng)者為臨床妊娠；宮內(nèi)未見(jiàn)孕囊者為宮外孕；孕28周前胚胎丟失為流產(chǎn)。

8．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：妊娠率＝妊娠周期數(shù)／總周期數(shù)×100%；流產(chǎn)率＝（生化妊娠周期數(shù)＋流產(chǎn)周期數(shù)）／總?cè)焉镏芷跀?shù)×100%；宮外孕率＝宮外孕周期數(shù)／總?cè)焉镏芷跀?shù)×100%；活產(chǎn)率＝（單胎妊娠周期數(shù)＋雙胎妊娠周期數(shù)）／總?cè)焉镏芷跀?shù)×100%。采用SPSS13．0軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；率的比較采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1．卵泡期長(zhǎng)短比較：CC組和NC組卵泡期分別為（17．02±0．28）d和（16．32±0．26）d，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。

2．排卵時(shí)優(yōu)勢(shì)卵泡比較：CC組排卵時(shí)優(yōu)勢(shì)卵泡普遍大于NC組（P＜0．05）（表1）。

表1 兩組患者排卵時(shí)優(yōu)勢(shì)卵泡比較

3．排卵時(shí)不同大小優(yōu)勢(shì)卵泡的周期比率比較：CC組排卵時(shí)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≤2．2cm者比例顯著低于NC組（P＜0．01），而CC組排卵時(shí)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑＞2．2cm 者比例顯著高于 NC組（P＜0．01）（表2）。

表2 兩組患者排卵時(shí)不同大小優(yōu)勢(shì)卵泡的周期比率比較［n（%）］

4．不同時(shí)間點(diǎn)子宮內(nèi)膜厚度和宮頸粘液評(píng)分的比較：在優(yōu)勢(shì)卵泡直徑2．0cm時(shí)，CC組子宮內(nèi)膜厚度≥8mm者和宮頸粘液≥9分的周期比率均低于NC組（P＜0．01）；而在排卵前再作比較時(shí)則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）（表3）。

表3 不同時(shí)間點(diǎn)子宮內(nèi)膜厚度和宮頸粘液評(píng)分的比較［n（%）］

5．排卵前LH峰出現(xiàn)比率比較：CC組和NC組統(tǒng)計(jì)有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育≥1．4cm各230周期，其中最終確定排卵者分別為186周期（80．9%）和190周期（82．6%），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）；而在二組的排卵周期中，能監(jiān)測(cè)到排卵前血LH峰的比率分別為93．5%和94．7%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。

6．兩組治療結(jié)局比較：CC組妊娠率為33．33%（62／186），其中2例生化妊娠，5例流產(chǎn)，2例宮外孕，5例雙胎妊娠和48例單胎妊娠。NC組妊娠率為22．11%（42／190），其中1例生化妊娠，3例流產(chǎn)，38例單胎妊娠。CC組妊娠率顯著高于NC組（P＜0．05），而流產(chǎn)率、宮外孕率和活產(chǎn)率的構(gòu)成比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）（表4）。

表4 兩組治療結(jié)局的比較［n（%）］

三、討論

CC作為臨床上應(yīng)用了幾十年的一線促排卵藥，因其安全、有效、方便、價(jià)廉而受到廣泛歡迎，但同時(shí)又因?yàn)槠湓谀承┎±携熜Р粷M意而受到局限。提高CC療效一方面在于病例和指征的選擇，同時(shí)也在于我們對(duì)其作用特點(diǎn)和規(guī)律的把握。只有真正地洞察其促排卵作用的特點(diǎn)，才能更好地提高療效，同時(shí)對(duì)無(wú)效者也能真正地去找尋病因而不被假象蒙蔽。

從本文的總結(jié)中，我們可以發(fā)現(xiàn)CC周期和自然周期卵泡發(fā)育的一些共同點(diǎn)和特異性。

1．卵泡成熟延遲：關(guān)于卵泡成熟延遲有二個(gè)概念，一個(gè)指時(shí)間上延遲，另一個(gè)指大小上延遲。從本文資料看出，NC組和CC組均未用HCG或其它誘發(fā)卵泡成熟的促排卵藥（如GnRH-a），且二組的卵泡期長(zhǎng)短無(wú)顯著性差異，說(shuō)明不是時(shí)間上延遲；從CC組排卵時(shí)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑更大，說(shuō)明CC組卵泡成熟延遲是大小的延遲。

從排卵時(shí)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑大小可明顯看出，無(wú)論是從平均值還是大卵泡排卵周期的比率，CC組與自然周期組都有顯著差異，說(shuō)明CC組卵泡只有生長(zhǎng)到更大時(shí)才自然成熟并排出。這就提示我們，在CC促排周期中，卵泡生長(zhǎng)速度會(huì)更快，而我們不能單憑卵泡大小去判斷其是否成熟，避免過(guò)早用一些藥物如HCG干擾卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程。

2．關(guān)于CC的自身抗雌激素作用：CC的作用機(jī)理在于其在中樞與雌激素受體（ER）的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制了雌激素對(duì)中樞的負(fù)反饋，從而誘導(dǎo)FSH水平升高而促卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。但其在外周與ER的結(jié)合特別是在宮頸和宮內(nèi)膜部位，則表現(xiàn)為宮頸粘液評(píng)分降低和宮內(nèi)膜厚度受限，從而可能導(dǎo)致妊娠率降低。其實(shí)這是基于一種傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，即：優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育到平均2cm左右已成熟，若超過(guò)2．2cm或更大的卵泡可能是無(wú)效的（無(wú)受精能力）。而事實(shí)是，CC周期卵泡可以發(fā)展到更大才成熟，且能自然排卵并受精妊娠（最大3cm才排）［7］。若不是僅在優(yōu)勢(shì)卵泡達(dá)2cm時(shí)去判斷，而是在卵泡自然成熟的排卵前再去評(píng)定，就會(huì)得出不同的結(jié)論。本文資料就證明：優(yōu)勢(shì)卵泡2cm時(shí)去比較NC組和CC組子宮內(nèi)膜厚度和宮頸粘液評(píng)分，CC組明顯受影響；但在排卵前再比較二項(xiàng)指標(biāo)，則組間無(wú)顯著差異。這從另一個(gè)角度也證明CC組卵泡只是成熟延遲，但并不影響排卵前的子宮內(nèi)膜厚度和宮頸粘液評(píng)分。

這也提示我們，CC的高排卵率和低妊娠率與其對(duì)子宮內(nèi)膜厚度和宮頸粘液評(píng)分的影響無(wú)關(guān)，而應(yīng)另外尋找更深層次的不孕原因（個(gè)體化）；在CC促排方案中添加雌激素并非必要。

3．關(guān)于排卵前HCG使用：傳統(tǒng)觀念認(rèn)為CC有抑制垂體正反饋?zhàn)饔茫瑢?dǎo)致LH峰缺失，所以多數(shù)要加用HCG誘發(fā)排卵［8］。從本文資料看出，若有優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)到≥1．4cm則CC周期自然排卵率為80．9%（186／230），自然周期為82．6%（190／230）。證明絕大部分并不需要加用HCG等誘發(fā)排卵的藥物。若加用HCG并不能提高排卵率，相反，由于人為干擾了卵泡生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，反而可能影響妊娠率。

4．CC周期妊娠結(jié)局：本文結(jié)果顯示，CC周期自然同房妊娠率可達(dá)33．33%，較自然周期妊娠率有明顯提高，且與一些微剌激方案行IVF-ET周期妊娠率接近［9，10］。而且CC組和NC組在流產(chǎn)率、宮外孕率和活產(chǎn)率的構(gòu)成比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所以只要指征掌握得當(dāng)，真正按照卵泡生長(zhǎng)發(fā)育規(guī)律指導(dǎo)，臨床效果還是相當(dāng)滿意的。

綜上，CC是一種臨床上常用的、有效的、安全的、價(jià)廉的促排卵藥，其卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn)是生長(zhǎng)速度更快、長(zhǎng)到更大才成熟、多數(shù)能自然排卵、卵泡成熟排卵前并未影響宮頸粘液評(píng)分和子宮內(nèi)膜厚度，妊娠率滿意。所以對(duì)CC周期未妊娠者應(yīng)另外尋找更深層次的不孕原因。

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