克羅米芬聯(lián)合阿司匹林對子宮內(nèi)膜發(fā)育的影響

黃琳，黃麗娟，胡素云，張麗芬，李燕

（廣東省江門市人口和計劃生育服務(wù)中心，廣東江門 529000）

目前，如何提高輔助生育技術(shù)的臨床妊娠率已成為生殖專科研究的熱點。有研究報道低劑量阿司匹林可增加子宮內(nèi)膜厚度，增加胚胎種植率和臨床妊娠率［1，2］，但治療效果國內(nèi)外存在很大爭議。本中心自2011年1月至2013年8月對340例WHOⅡ型無排卵患者促排周期進行隨機分組，觀察低劑量阿司匹林對于克羅米芬誘導(dǎo)排卵周期子宮內(nèi)膜厚度及臨床妊娠率的影響。

一、資料和方法

1．研究對象：選取2011年1月至2013年8月期間在本中心就診的WHOⅡ無排卵患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～42歲；WHOⅡ無排卵患者，包括黃體功能不足，周期無排卵，無排卵性多囊卵巢綜合征或閉經(jīng)患者；卵泡刺激素（FSH）＜10U／L，黃體生成素（LH）＜10U／L，泌乳素（PRL）正常；體重指數(shù)（BMI）18～25kg／m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性腺發(fā)育不全及后天器質(zhì)性疾病致不孕患者；下丘腦－垂體衰竭或卵巢衰竭患者；男方因素致不孕者；有附件手術(shù)史者。共納入340個促排卵周期，隨機分成A、B兩組。

2．隨機方法：（1）利用計算機程序PEMS 3．1，按照A組：B組＝1∶1比例產(chǎn)生隨機數(shù)字的順序，設(shè)定隨機組別1為A組，組別2為B組；（2）隨機分配卡的編制：內(nèi)容主要包括序號、組別、隨機數(shù)字、治療方法等；（3）隨機分配卡用不透光信封密封，信封表面寫編號，信封的編號與卡片上的序號相同；（4）患者按照進入試驗的先后順序拆開序號相同的信封，根據(jù)卡片的規(guī)定分組和醫(yī)囑給予治療，不得做任何改變。

3．促排卵方案：A組自月經(jīng)周期第3～5天開始每天口服克羅米芬（CC，高特制藥，塞浦路斯）50mg，連服5d；B組自月經(jīng)周期第3～5天開始每天口服克羅米芬50mg，連服5d，同時每天口服阿司匹林（湖南新匯制藥）50mg至排卵日。月經(jīng)第8～10天開始每2～3天陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，至少一個卵泡大于14mm時囑患者自測尿黃體生成素（LH）試紙，當(dāng)尿LH試紙陽性或至少一個卵泡大于18mm時肌注HCG（珠海麗珠制藥）10 000U。指導(dǎo)患者于HCG注射日的第2、3日同房并行陰道B超判斷是否有排卵，從排卵后第2日口服或肌注黃體酮（浙江仙琚制藥）12～14d。

4．妊娠確定：排卵后2周測血、尿HCG，若尿HCG陽性、血HCG＞5U／L為生化妊娠，3～4周B超見孕囊及胎心搏動可診斷為臨床妊娠。

5．統(tǒng)計方法：采用SPSS18．0統(tǒng)計軟件包，建立數(shù)據(jù)庫進行數(shù)據(jù)的管理和維護，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或率（%）表示。根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)性質(zhì)，選擇合適的統(tǒng)計分析方法：分類資料用卡方檢驗或精確概率法；計量資料滿足正態(tài)性和方差齊性者，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗，未滿足者兩樣本均數(shù)比較采用秩和檢驗。

二、結(jié)果

共入組340個促排卵周期，隨機分成A、B兩組，每組各170周期。

進入周期后A組有3例因個人因素主動放棄促排卵治療，10例對CC不敏感卵泡未發(fā)育成熟，2例注射HCG后卵泡黃素化，實際有效周期為155例；B組有2例因個人因素主動放棄促排卵治療，9例對CC不敏感卵泡未發(fā)育成熟，3例注射HCG后卵泡黃素化，實際有效周期為156例。兩組間年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)FSH、LH水平相比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05），組間基線資料平衡，具有可比性（表1）。

兩組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度及臨床妊娠率均無顯著差異（P＞0．05）（表2、表3）。

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

注：兩組間比較，P＞0．05

組別 治療周期數(shù) 年齡（歲） 不孕年限（年） 體重指數(shù)（kg／m2） FSH（U／L） LH（U／L）A組 155 30．2±4．5 2．6±1．7 19．8±2．1 5．2±2．6 6．3±2．1 B組 156 29．4±4．3 2．3±1．8 19．1±2．1 5．4±3．1 6．5±2．9

表2 兩組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡直徑以及臨床妊娠率比較（±s）

表2 兩組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡直徑以及臨床妊娠率比較（±s）

注：兩組間比較，P＞0．05

組別 治療周期數(shù)HCG日內(nèi)膜厚度（mm）HCG日卵泡直徑（mm）臨床妊娠率（%）A組 155 8．8±2．5 18．7±1．9 23．2（36／155）B組 156 9．0±2．1 19．0±1．4 25．0（39／156）

表3 兩組患者HCG日內(nèi)膜分型比較（n）

三、討論

CC由于價格低廉，排卵效果滿意，目前仍作為促排卵的一線藥物。CC是一種三苯乙烯衍生物，與雌激素結(jié)構(gòu)相似，可直接作用于下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元，通過抑制內(nèi)源性雌激素對下丘腦的負反饋作用，間接促進GnRH的釋放，從而刺激垂體卵泡刺激素和黃體生成素的分泌，促進卵泡的生長、發(fā)育、成熟和排卵。但由于CC抗雌激素作用，可影響宮頸粘液及子宮內(nèi)膜發(fā)育。有研究者認為CC阻礙了雌激素對血管的舒張功能，導(dǎo)致增生期內(nèi)膜發(fā)育延緩腺體發(fā)育不良，降低子宮內(nèi)膜容受性，從而降低妊娠率［3－4］。

阿司匹林屬于乙酰水楊酸類藥物，能抑制血小板凝集、降低前列腺素（PG）合成酶的活性，有抗血栓形成和緩解血管痙攣的作用。牟慧芳等［5］回顧分析296個促排卵周期，阿司匹林組136個周期，不服用阿司匹林組160個周期，排卵日子宮內(nèi)膜厚度及A型子宮內(nèi)膜比例、妊娠率比較，服用阿司匹林組明顯優(yōu)于不服用阿司匹林組，認為小劑量阿司匹林可通過調(diào)節(jié)TXA2／PGI2平衡，可使子宮動脈血流阻力指數(shù)降低，促進子宮內(nèi)膜發(fā)育，改善子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)，提高妊娠率。劉萍等［6］研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以改善多囊卵巢綜合征（PCOS）患者子宮內(nèi)膜的形態(tài)，提高著床期雌、孕激素受體，增加子宮內(nèi)膜的容受性。關(guān)于阿司匹林是否改善胚胎種植率，目前仍有爭議。國內(nèi)多項研究發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林在輔助生殖治療中能有效地提高胚胎種植率，增加患者的 臨 床 妊 娠 率［7－9］。而 梁 琳 琳 等［10］將 1 264 個IVF／ICSI周期隨機分為阿司匹林組（684周期）及未服用阿司匹林組（580周期），前者前一周期黃體高峰期用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）加服阿司匹林（75mg／d），研究發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林可增加子宮內(nèi)膜厚度，但臨床妊娠率無顯著改善。國外也有類似研究結(jié)論［11－12］。

本實驗采用前瞻性隨機研究，兩組患者在年齡、病因、不孕年限、體重指數(shù)、基礎(chǔ)激素（FSH、LH）水平等均無統(tǒng)計學(xué)差異，發(fā)現(xiàn)服用小劑量阿司匹林未能改善克羅米芬誘導(dǎo)排卵周期的子宮內(nèi)膜厚度，且未能改善妊娠率。本研究結(jié)論與既往研究結(jié)論不相符。可能在于既往研究中部分研究納入病例的基線資料不平衡，部分未使用隨機分配，且多數(shù)隨機分配方法不清楚，這些在研究方法上的缺陷，可能影響研究結(jié)果的真實性，降低結(jié)果的可信度。另外，本文主要研究阿司匹林對子宮內(nèi)膜的影響，沒有以既往促排卵周期內(nèi)膜薄的患者作為研究對象，而是以WHOⅡ無排卵患者作為對象，因此阿司匹林能否增加子宮內(nèi)膜厚度（特別是既往促排卵周期內(nèi)膜薄患者的內(nèi)膜厚度），進而提高臨床妊娠率，還有待更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖尽㈦S機雙盲對照的臨床研究。

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