基于循證醫學的子宮內膜異位癥合并不孕的治療

謝多，陳薪，全松

（南方醫科大學南方醫院生殖中心，廣州 510515）

子宮內膜異位癥是指具有功能的子宮內膜組織（腺體和間質）出現及生長在子宮腔被覆粘膜以外的其它部位，廣義上還包括子宮內膜組織侵入子宮肌層的疾病—子宮腺肌癥。子宮內膜異位癥可通過多個環節影響受孕：卵巢異位囊腫會破壞卵巢組織，導致卵巢儲備功能降低，卵子質量下降；重度子宮內膜異位癥病灶會導致盆腔解剖結構改變、導致輸卵管結構和功能異常，從而影響拾卵以及受精卵和胚胎的運輸；子宮內膜異位癥患者腹腔液中前列腺素（PGs）升高，造成子宮異常收縮，干擾胚胎著床等［1－4］。子宮內膜異位癥合并不孕的治療方案取決于患者的癥狀、年齡、病變嚴重程度和對生育的要求，以及基于循證醫學的證據，主要治療方法包括期待治療、藥物、手術、藥物聯合手術治療和輔助生殖技術等［5］。

一、期待治療

子宮內膜異位癥自然妊娠成功與否與病變程度有關，輕度子宮內膜異位癥患者是有自然妊娠機會的，每月受孕機會波動在14%～45%［5］，中重度子宮內膜異位癥患者在沒有任何藥物和手術的干預下仍有自然妊娠的幾率，其必要條件是沒有嚴重解剖異常［6］。幾項關于子宮內膜異位癥合并不孕患者的期待治療研究結果顯示，患者的生育力為2．4～3．0／100病人／月［7－8］。但隨著疾病程度的加重、年齡的增加、不孕年限的延長，妊娠率顯著下降［5］。因此，在子宮內膜異位癥患者進行生育咨詢時需要充分考慮到子宮內膜異位癥的嚴重性。對輕度子宮內膜異位癥不孕患者，可以進行期待治療，如果經短期觀察（0．5～1年）仍未妊娠，則應采取其它治療措施。中、重度子宮內膜異位癥患者也可以進行期待治療，但其妊娠率低于輕度子宮內膜異位癥患者，業已證實重度子宮內膜異位癥的自然受孕率接近于0［5］；對于嚴重子宮內膜異位癥患者期待治療無效且推遲有效治療的開始，從而影響其它治療的助孕結局，故嚴重子宮內膜異位癥患者不適合期待治療［9］。

二、藥物治療

鑒于子宮內膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，藥物治療的目的是營造體內低雌激素環境，抑制異位子宮內膜的生長或使之萎縮，以此緩解子宮內膜異位癥的癥狀，改善或恢復生育功能。盡管藥物治療對改善子宮內膜異位癥引起的盆腔痛、性交困難、痛經等癥狀有較好療效，且能降低術后癥狀復發的風險，卻沒有證據表明這些藥物治療能提高子宮內膜異位癥患者的生殖力［10］。2007年，一項納入了3 043名患者共23個卵巢抑制藥物臨床試驗的Cochrane系統評價表明，口服避孕藥、孕激素或達那唑并不能改善低生育能力子宮內膜異位癥患者的受孕率［11］。此外，上述藥物治療因為抑制卵巢功能、抑制排卵從而降低受孕機會，并推遲了這類患者獲得活產的時間［10，11］。因此，歐洲人類生殖和胚胎學會（ESHRE）的子宮內膜異位癥合并不孕的治療指南中明確指出，抑制卵巢功能的藥物單獨應用治療子宮內膜異位癥合并不孕患者無價值［12］。

然而，一項綜述了3個隨機對照試驗（RCT）研究的Cochrane系統評價，發現子宮內膜異位癥患者在體外受精（IVF）或卵泡漿內單精子注射（ICSI）之前使用3-6個月的促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療能夠明顯增加臨床妊娠率［13］。其它研究也證實子宮內膜異位癥患者在IVF之前予以GnRH-a超長治療能夠顯著提高妊娠率［14－16］。其機制主要是改善子宮內膜容受性，提高著床率和降低流產率［17－18］。與 GnRHa超長治療一樣，Ziegler等［19］的研究顯示輔助生殖助孕（ART）之前6～8周的口服避孕藥也能夠提高ART妊娠率。但是，另一項2010年Cochrane綜述得出的結論是ART之前的GnRH-a不能顯著影響子宮內膜異位癥患者的ART臨床妊娠率，但是可以提高卵巢反應性、增加成熟卵母細胞數［20］。因此，子宮內膜異位癥合并不孕患者在IVF之前使用GnRH-a超長治療和口服避孕藥6～8周可能有益。

近年來，一些新的治療子宮內膜異位癥藥物相繼問世，具體有激素類藥物（選擇性雌激素受體調節劑、選擇性孕激素受體調節劑）和非激素類藥物（他汀類藥物、血管內皮生長因子（VEGF）受體拮抗劑和免疫偶聯劑）［21］。此外，有研究表明環氧化酶-2抑制劑，ω-3脂肪酸、大麻素受體激動劑等也認為可以抑制異位子宮內膜，改善在位子宮內膜，可望用于治療子宮內膜異位癥［22］。但這些研究結論均來自動物模型研究的結果，其臨床應用價值有待進一步研究。

三、手術治療

子宮內膜異位癥的手術治療目的在于清除病灶、緩解盆腔疼痛、重建和恢復盆腔解剖結構，具體手術方式有子宮內膜異位病灶電灼術、卵巢巧克力囊腫剝除術、遠處病灶清除術、盆腔粘連松解術、盆腔重建術等。隨著微創意識的深入，腹腔鏡手術逐步替代開腹手術用于子宮內膜異位癥合并不孕患者的治療，這是因為腹腔鏡手術性價比較高、住院時間較短、恢復較快［23］。因此，腹腔鏡手術成為了治療子宮內膜異位癥合并不孕患者的首選手術方式。

手術治療子宮內膜異位癥合并不孕的效果仍存在爭議。現有的研究多針對輕中度子宮內膜異位癥患者，對于中重度子宮內膜異位癥患者目前仍缺乏隨機對照研究的數據來評估手術療效。Marcoux等［7］研究對比了輕中度子宮內膜異位癥合并不孕的患者分別行單純內鏡檢查和內鏡下治療（消融或切除）后的受孕率，結果顯示治療組36周的累積受孕率為30．7%，對照組為17．7%，兩組有明顯差異，說明手術治療可以提高生育能力。近期一項Meta分析顯示，腹腔鏡手術治療可以改善早期子宮內膜異位癥合并不孕患者的生育狀況（OR＝1．66，95%CI＝1．09-2．51）［24］。對于重度子宮內膜異位癥合并不孕患者，只要不影響卵巢儲備功能，也應該建議手術治療［6］。

但是對于手術方式的選擇目前多有爭議，是切除異位病灶還是消融異位病灶？何種手術方式更為有效？2008年含2個隨機對照臨床試驗的Cochrane系統評價表明，卵巢子宮內膜異位囊腫直徑大于3cm并且伴有疼痛癥狀的患者行腹腔鏡下囊腫摘除術后的受孕率顯著高于行消融術組的患者（61．0%vs．23．4%）［25］。另有研究發現腹腔鏡下子宮內膜異位囊腫切除術后，卵巢的儲備功能會降低，并且行雙側巧克力囊腫切除術后的卵巢反應性明顯低于單側手術者，對于單側切除者手術側的取卵數則明顯低于非手術側［26］。因此，對子宮內膜異位癥合并不孕患者的治療應充分評估腹腔鏡手術的利弊，慎重選擇手術治療，對復發型內異癥合并不孕的患者，二次手術應更加謹慎［12］。

四、藥物和手術聯合治療

雖然手術前使用GnRH-a能夠減少子宮內膜異位癥的病變大小、嚴重程度，降低手術風險，但是沒有足夠的證據證實它影響手術成功率或是提高生育力［5］。2009年一項Cochrane綜述了16項關于術前和術后使用激素藥物治療子宮內膜異位癥合并不孕的研究，沒有充分的證據證實術前和術后用藥對緩解疼痛、減低子宮內膜異位癥復發或提高生育力獲益［27］。因此，不推薦手術聯合藥物治療。最近的Cochrane系統評價，將子宮內膜異位合并不孕的治療總結如下：對于輕中度子宮內膜異位癥合并不孕的患者，腹腔鏡手術是有效的；子宮內膜異位囊腫直徑≥4cm建議在ART之前進行手術，但是尚無RCT證實可以提高妊娠率［28］。

五、展望

近期一項全基因組關聯分析，納入了3 194名手術確診為子宮內膜異位癥的患者和7 060名正常女性對照，研究結果顯示在7p15．2染色體上的rs12700667基因多態序列與子宮內膜異位的發生相關（OR＝1．22；95%CI1．13-1．32），并且與中－重度子宮內膜異位癥的相關性更高（OR＝2．38；95%CI，1．24-1．53）［29］。該單核苷酸多態性（SNP）的區域位于同源異性盒A10（HOX A10）基因的上游，而HOX A10基因在分泌中期內膜中的表達減少已被證實與子宮內膜異位癥導致的不孕有關，更有研究進一步表明HOX A10基因的表達減少與DNA的甲基化相關［30］。這些研究為子宮內膜異位癥合并不孕的治療開辟了新的方向，但在未來這些新方法的應用仍有待臨床的實踐以及循證醫學的評估。

綜上所述，子宮內膜異位合并不孕癥應根據患者的年齡、基礎疾病、不孕年限、渴望受孕的程度以及現有臨床研究的循證醫學依據，選擇有效治療措施，以免耽誤治療時機，提高助孕治療效果。2014年最新的ESHRE關于子宮內膜異位癥合并不孕的治療指南可以為我們的臨床工作提供幫助［31］（表1）。

表1 2014年ESHRE關于子宮內膜異位癥合并不孕的治療指南［31］

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［6］ Olive DL，Pritts EA．Treatment of endometriosis［J］．N Engl J Med，2001，345：266-275．

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［12］ Kennedy S，Bergqvist A，Chapron C，et al．ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis［J］．Hum Reprod，2005，20：2698-2704．

［13］ Sallam HN，Garcia-Velasco JA，Dias S，et al．Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization（IVF）for women with endometriosis［J／OL］．Cochrane Database Syst Rev，2006，（1）：CD004635．

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［15］ Ozkan S，Arici A．Advances in treatment options of endometriosis［J］．Gynecol Obstet Invest，2009，67：81-91．

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