PI3K在鼻咽癌組織中的表達及與預后關系研究

齊 巖，黃 波，張名霞，張秋航＊

PI3K在鼻咽癌組織中的表達及與預后關系研究

齊 巖1，黃 波2，張名霞1，張秋航1＊

（1.首都醫科大學宣武醫院耳鼻咽喉頭頸外科，北京100053；2.廣西壯族自治區人民醫院鼻咽癌研究所，廣西南寧530021）

目的觀察鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma NPC）組織中磷脂酰肌醇3－激酶（phosphatidylinositol 3－kinase PI3K）的表達與鼻咽癌預后的關系，以期為個體化綜合治療提供預測因素。方法將患者性別、年齡、臨床分期、免疫組化結果中PI3K蛋白表達同患者預后進行多因素分析。結果PI3K的蛋白表達同TNM分期密切相關，PI3K的高表達組和低表達組無瘤生存率和5年總生存率的差異有統計學意義（P＜0.05）。Cox風險比例模型多因素分析結果顯示在性別、年齡、臨床分期、PI3K的蛋白表達這些因素中，臨床分期和PI3K的蛋白表達對預后有顯著影響。結論鼻咽癌患者PI3K的表達同腫瘤的TNM分期、腫瘤的預后有相關性，是影響患者無瘤生存率和總體生存率相對獨立的因素。

鼻咽癌；PI3K；預后

（Chin J Lab Diagn，2014，18：1978）

鼻咽癌的發生隱匿，易轉移，盡管大多數鼻咽癌對放射治療敏感，但隨著放療技術設備的不斷完善，其遠期生存率仍然令人失望。對于鼻咽癌預后的判斷，一直沿用的TNM分期似乎不能完全解釋全部患者的臨床轉歸，因此，隨著腫瘤分子細胞生物學領域研究的興起，人們把眼光投向分子生物學指標對預后判斷的價值。

1 資料與方法

1.1臨床資料實驗所用組織標本來自2003年8月到2004年8月于廣西壯族自治區人民醫院鼻咽癌研究所門診就診的患者，全部病人初診時已確診為鼻咽癌，均為初治病人。

采用免疫組化SP法檢測PI3K在鼻咽癌組織中的表達，將PI3K表達的量值按（＋＋＋）和（＋＋）為高表達組，（＋）和（－）為低表達組進行分組。

1.2治療方法全部病人中Ⅲ、Ⅳ期患者采用手術、放化療聯合治療，Ⅰ、Ⅱ期患者均采用單純根治性調強放療。所有患者至少隨訪5年以上，2009年2月為末次隨訪時間，其中失訪4例，隨訪率為96.1%，失訪者按死亡處理。全部患者治療后第1年內每3個月復查一次，第2年每6個月復查一次，第3年開始每年復查一次。隨訪內容包括鼻內鏡檢查（必要時取活檢）、胸部X線或CT檢查、頸部及腹部B超、頭顱MRI等檢查。

1.3統計學方法生存率中生存時間按月計算。應用SPSS15.0軟件，相關性采用Spearman等級相關分析。生存率計算采取Kaplan－Meier的方法。組間比較使用Log－rank方法。P＜0.05具有顯著的統計學意義。還應用了多因素生存分析方法Cox Regression，篩選影響鼻咽癌生存時間的因素及研究多因素的相互關系。

2 結果

2.1 對PI3K陽性表達的腫瘤組織不同TNM分期的表達水平進行分析，可以發現PI3K表達水平在各分期之間存在明顯的差異（P＜0.01），見表1。2.2 經Kaplan－Meier計算總生存率平均為61.9± 23.0。病人的隨訪時間為12－87個月，平均隨訪時間為60個月。在隨訪的102例患者中30例患者最終死于鼻咽癌。其生存時間為從3個月到67個月。在圖1中可以看到經Kaplan－Meier計算的PI3K的生存率曲線。在PI3K低表達組，5年總生存率為80.89%，PI3K高表達組5年總生存率為51.67%（χ2＝30.818 P＜0.001）.在這兩組中，無瘤生存率分別為75%和46.56%.（χ2＝30.916 P＜0.001），差異具有統計學意義。

表1 鼻咽癌組織中PI3K表達水平與臨床TNM分期的關系

圖1 Kaplan－Meier計算的PI3K的生存率曲線

2.3 Cox比例風險模型多因素分析結果顯示（表2），在性別、年齡、臨床分期、PI3K的蛋白表達這些因素中，臨床分期、PI3K蛋白表達對預后有顯著影響。PI3K蛋白的高表達提示預后不良，可以做為判斷鼻咽癌預后的獨立指標。

表2 鼻咽癌總生存率及無瘤生存率Cox風險比例模型多因素分析

3 討論

近年來，鼻咽癌患者總體生存率并未得到改善，大多數學者認為，鼻咽癌的預后同腫瘤分期、病理類型等因素相關。但我們臨床中也常常發現較多相同臨床分期或病理類型相同的患者預后差別較大，這提示我們應該還有更多的預后相關指標需要補充。近年來很多學者發現有些分子標志物能夠被證實成為有意義的預后相關的預測指標，這些分子標志物有的已經試驗性的應用臨床，作為臨床綜合治療的選擇依據。

傳統的預后指標一是病理組織學指標，二是臨床分期。但其存在許多不足，難以全面評估一些患者的預后。血漿EBV－DNA水平同鼻咽癌預后的相關研究近年來成為熱點，大多數的學者的觀點是檢測鼻咽癌患者EB病毒DNA的表達水平對判斷預后有較為重要的意義，而且對判斷腫瘤的殘留、腫瘤復發或轉移有幫助［3］。但目前這方面研究因需采用PCR法檢測，將其作為大規模人群篩查指標的目標還難以實現。另有學者許新華等報道COX－2在鼻咽癌組織中高表達，其表達與鼻咽癌的預后呈負相關［4］。Xiang等報道用免疫組化法觀察了80例鼻咽癌標本中Survivin and Livin的表達，并應用log等級檢驗和Cox多因素回歸分析的方法分析了這80例病例的生存率與這兩個指標表達的關系［5］。結果發現在鼻咽癌標本中Survivin和Livin表達增高。而且Survivin的表達與遠處轉移相關。與Survivin高表達的病例組相比，Survivin低表達的病例組有著更高的總體生存率，無瘤生存率和無遠處轉移生存率（P＝0.0086，0.0097，0.0318）。Cox回歸分析證實Survivin的高表達同鼻咽癌的預后不良相關。本課題組曾報道過Rac1和Cdc42在鼻咽癌組織中的表達，并發現其表達同患者的預后密切相關［6］。有學者發現PI3K／mTOR信號通路的活化在胰腺癌、肝癌、肺癌中均有發生，抑制PI3K通路對提高對腫瘤細胞的放療與化療效果有幫助［7］。特別是PI3K在鼻咽癌組織中的表達是明顯增高的，其超表達同腫瘤的惡性表型密切相關［8］。本研究通過多因素分析，發現鼻咽癌患者PI3K的表達、腫瘤的分期同預后相關顯著，對患者無瘤生存率和總體生存率的影響是有統計學意義的（P＝0.036，P＝0.031）。人們有可能通過對PI3K的檢測對患者的預后做趨勢判斷，為個體化綜合治療提供預測因素。

終上所述，人們對腫瘤標志物同預后關系的研究尚處于探索階段，鼻咽癌的TNM分期是從臨床角度定義腫瘤的生物學特征，病理分型又從細胞學角度闡明癌的組織來源和細胞學特征，鼻咽癌的腫瘤標志物的檢測是否可能幫助我們從分子生物學的角度探討腫瘤的轉歸，幫助我們制定個體化治療方案仍是我們今后努力的方向。

［1］Lin SY，Tsang NM，Kao SC，et al.Presence of Epstein－Barr virus latent membrane protein 1gene in the nasopharyngeal swabs from patients with nasopharyngeal carcinoma［J］.Head Neck－J Sci Spec，2001，23：194.

［2］許新華，胡國清，李道俊.環氧化酶－2對鼻咽癌血管生成及預后的影響［J］.中華放射腫瘤學雜志，2003，12：154.

［3］Xiang YQ，Yao HR，Wang SS，et al.Prognostic value of survivin and livin in nasopharyngeal carcinoma［J］.Laryngoscope，2006，116：126.

［4］齊 巖，黃 波，司晉源，等.Rac1和Cdc42在鼻咽癌組織中的表達及其臨床意義［J］.中國實驗診斷學，2013，9：1594.

［5］David A，David M.An Expanding role for mTor in cancer［J］.TRENDS in Molecular Medicine，2005，11：354.

［6］齊 巖，黃 波，蘭桂萍，等.PI3K蛋白和mRNA在鼻咽癌組織中的表達及意義［J］.中國實驗診斷學，2012，6：1013.

The Prognosis Value of PI3K Overexpression in NPC

QI Yan，HUANG Bo，ZHANG Ming－xia，et al.（Department of Otorhinolaryngology Head and Neck，XuanWu Hospital，Capital Medical University，Beijing100053，China）

ObjectiveThe aim of this study is to identify whether the overexpression of PI3Kis inter－related with NPC，and to define its association with the extent of the presenting disease as measured by the TNM staging system.In addition，we hope to determine whether PI3Kexpression could serve as a prognostic factor in human NPCs.MethodsNPC samples were analyzed with immunohistochemical labeling for PI3Kprotein，Cox regression analysis has been completed.ResultsThe protein up－regulation of PI3Kwas significantly associated with tumor－node－metastasis（TNM）stage and tumor grading（P＜0.05for all）.Cox regression analysis revealed that PI3Kprotein up－regulation was correlated with lower disease－free and overall survival rates（P＜0.001），ConclusionIt could contribute to a poor prognosis of NPC.

NPC；PI3K；prognosis

R739.62

：A

齊巖（1974－），女，醫學博士，副主任醫師，主要從事頭頸腫瘤的相關研究。

2014－03－12）

1007－4287（2014）12－1978－03

＊通訊作者