恩替卡韋聯合短期使用地塞米松治療慢加急性肝功能衰竭療效的探討

石添元 詹金美 孫家敏 伍通和

（福建省龍巖市第二醫院感染科，福建 龍巖 364000）

恩替卡韋聯合短期使用地塞米松治療慢加急性肝功能衰竭療效的探討

石添元 詹金美 孫家敏 伍通和

（福建省龍巖市第二醫院感染科，福建 龍巖 364000）

目的 探討恩替卡韋聯合地塞米松治療慢加急性肝功能衰竭的療效。方法 將在綜合治療基礎上聯合恩替卡韋0.5 mg，po，qd和地塞米松10 mg，靜滴，qd組設為治療組（68例）。綜合治療組設為對照組（62例），3周后觀察療效。結果 治療組的生存率為（77.94%，53/68）優于對照組（45.16%，28/62）（P＜0.05）；存活者中，治療組的HBV-DNA陰轉率（92.45%，49/53）明顯優于對照組（28.57%，8/28）（P＜0.01）；治療組的肝功能及PTA的改善優于對照組（P＜0.05）。結論 兩藥聯合應用治療可改善肝功能衰竭患者肝功能及PTA，提高了生存率。

恩替卡韋；地塞米松；慢加急性肝功能衰竭；生存率

慢加急性肝功能衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎上出現的急性肝功能失代償，以往治療預后差，病死率極高，是臨床醫師比較棘手的問題。治療主要以護肝、退黃、免疫調節、促進肝細胞再生、改善微循環、人工肝等綜合治療，療效差的可肝移植治療，但肝移植費用高，難以推廣。腎上腺皮質激素（作為一種免疫抑制劑）治療肝功能衰竭仍有爭議，大多認為弊多利少，可導致嚴重感染，促進乙肝病毒復制。近年來各種抗病毒藥物、廣譜抗生素和質子泵抑制劑的臨床應用，腎上腺皮質激素帶來的感染、出血和乙肝病毒復制的風險得到很大的控制，肝功能衰竭治療水平得到很大提高。本文通過觀察68例恩替卡韋聯合地塞米松治療慢加急性肝功能衰竭，探討其治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2009年6月至2013年8月在我院收治的診斷為病毒性肝炎乙型慢加急性肝功能衰竭患者，其中男82例，女48例，年齡18～65歲，平均年齡（42.1±3.5）歲。診斷符合中華醫學會重型肝病與人工肝學組制定的《肝衰竭診療指南》[1]其中治療組68例，對照組62例。患者入院時臨床表現精神差、極度乏力，并有明顯消化道癥狀（惡心、厭食等），經檢測患者在短期內血清膽紅素（TBIL）急劇升高，凝血酶原活動度（PTA）＜40%，治療前兩組肝功能有可比性（P＞0.05）。所有病例HBV-DNA均為陽性，排除其他病毒引起的肝炎及酒精肝、脂肪肝。

1.2 治療方法及分組

①對照組：常規保肝及支持治療，給予肝水解肽、苦黃注射液、甘利欣注射液、丹參注射液、新鮮血漿、白蛋白等治療，療程4周。②觀察治療組：68例患者在常規保肝及支持治療的基礎上，聯合恩替卡韋（博路定，百時美施貴寶公司生產）和短期使用地塞米松，地塞米松10 mg加5% GS 250 mL中靜脈點滴7 d，恩替卡韋（博路定）0.5 mg，1次/天，觀察時間為3周。

1.3 觀察指標

治療前對肝功、腎功能、凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）、電解質、血常規、HBV-DNA（熒光定量PCR法）、血糖進行檢測；治療期間每3 d復查血常規、肝功、腎功能、PT、PTA，觀察患者癥狀變化、黃疸變化及不良反應。觀察療程為6周。

1.4 療效標準

臨床癥狀消失或明顯改善，體征消失或減輕，肝功能和凝血酶原時間（PT）正常為顯效；臨床癥狀好轉，體征不變，肝功能和PT等異常指標較治療前下降50%以上為有效；臨床癥狀和體征無好轉或病情加重或惡化者為無效。

1.5 統計學分析

2 結 果

2.1 觀察兩組有效率比較

見表1。

表1 恩替卡韋聯合地塞米松注射液治療慢加急性肝功能衰竭療效比較

2.2 觀察治療組與對照組在治療3周前后肝功能指標變化和PTA比較

見表2。

表2 兩組在治療3周前后肝功能指標變化和PTA比較（）

表2 兩組在治療3周前后肝功能指標變化和PTA比較（）

注：兩組治療前后TBIL、PTA改變比較有統計學差異，△P＜0.05

組別 總膽紅素（μmol/L）丙氨酸轉氨酶（U/L） PTA（%）治療組 治療前 407±76 309±90 29.5±8.5治療后 104±35△ 68±15 54.2±9.8△對照組 治療前 397±70 396±70 32.5±7.8治療后 204±45 45±30 44.5±8.5

2.3 治療組有效的存活病例中HBV-DNA的陰轉率（92.45%，49/53）明顯優于對照組（28.57%，8/28）（P＜0.01）。

2.4 不良反應

觀察治療組有23例患者出現白細胞總數及中性粒細胞升高，但未出現感染癥狀；而在服用恩替卡韋抗病毒過程中兩組患者均可耐受，不良反應不明顯；有10例在地塞米松治療第3天時出現失眠、呃逆，經激素減量及對癥處理后有好轉。

3 討 論

慢加急性肝功能衰竭的發病機制目前尚未完全闡明，相關研究認為乙肝病毒的復制和病毒蛋白抗原在肝細胞膜表面的高表達，誘發劇烈的細胞免疫反應，從而導致肝功能衰竭[2]。恩替卡韋作用于HBV DNA聚合酶和反轉錄酶，阻斷了HBV DNA的裝配與延伸，能迅速抑制病毒復制，抗病毒作用明顯強于拉米夫定[3]，Colonno等報道2年內應用恩替卡韋未出現耐藥，無病毒學反彈出現[4]，其他核苷類似物抗病毒療效及耐藥性不如恩替卡韋。

腎上腺皮質激素在肝功能衰竭的應用一直存在爭議。慢加急性肝功能衰竭患者病情進展迅速，地塞米松作為廣譜免疫抑制劑，在慢加急性肝功能衰竭的治療可能通過控制過強細胞免疫反應，阻止過強免疫破壞HBV感染的肝細胞，保護肝細胞膜的功能并減輕內毒素血癥的破壞作用[5]，劉波等[6]認為早期肝功能衰竭患者使用激素可控制肝細胞的進行性壞死。既往認為因長期使用激素導致病毒大量復制，停用激素后受抑制的機體免疫功能出現反彈，出現二次肝損害，嚴重時可致肝功能衰竭，而且長期使用激素易導致繼發感染或消化道出血。本研究在綜合治療基礎上，采用恩替卡韋聯合短期使用地塞米松治療慢加急性肝功能衰竭，克服以上弊端。短期使用激素有減少殘存肝細胞進一步壞死作用，抑制內毒素血癥，改善肝細胞水腫，對體液免疫功能無明顯抑制作用，但對肝功能衰竭晚期患者無明顯效果[7]。加用恩替卡韋可快速抑制體內HBV DNA復制，毒副作用較小，可對抗使用地塞米松引起的病毒復制。

本組資料表明，采用恩替卡韋及短期使用地塞米松注射液治療慢加急性肝功能衰竭取得明顯療效，若及早用藥，可使病情得以及時控制，縮短住院時間，減輕患者經濟負擔，有效地提高了患者生存率；適合基層醫院推廣使用。我們的體會是，恩替卡韋應在患者知情同意后使用以提高依從性，地塞米松應短期較大量使用，并最好在肝功能衰竭早中期使用。但要注意激素使用禁忌證，可加用奧美拉唑預防繼發出血。對于慢加急性肝功能衰竭晚期患者（尤其有多種并發癥）不建議使用激素，若患者經濟情況可，應及時動員肝移植治療以進一步提高生存率。聯合治療的遠期效果有待臨床進一步隨訪和評價。

[1] 中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診療指南[J].實用肝臟病雜志, 2006,9(5):321-324.

[2] 王宇明,湯影子.重型乙型肝炎發病機制研究進展[J].傳染病信息,2008,21(2):68-71.

[3] Wong DK,Yuen M,Ngai V,et al.One-year treatment of entecavir results in reduction in intra-hepatic covalently closed circular DNA level.Abstract (ID :66805)of 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD), Nov 11-15,2005,San Francisco,California USA.

[4] Colono R,Rose R,Levine S, et al.Entecavir two year resistance update:no resistance observed in nucleoside native patients and low frequency resistance emergence in lamivudine refractory patients.Abstract(ID:67445)of 56 th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease(AASLD), Nov 11-15,2005,San Francisco,Californis,USA.

[5] 張緒清,聶清和.糖皮質激素在治療重型肝炎中的應用及評價[J].實用肝臟病雜志,2004,7(2):70-72.

[6] 陳從新,劉波,郭順明,等.應用糖皮質激素治療慢性乙型肝炎重度患者阻斷壞死性肝炎的發生[J].熱帶病與寄生蟲學,2004,2 (2):68-74.

[7] 王躍民,李美玉.膦甲酸鈉聯合地塞米松治療重型乙型肝炎24例[J].中華傳染病雜志,2003,21(8):293.

Effect of Entecavir Combined with Dexamethasone in Treatment of Patiens with Acute on Chronic Liver Failure

SHI Tian-yuan, ZHAN Jin-mei, SUN Jia-min, WU Tong-he
(Deptment of Infectious Disease, Longyan Second Hospital, Longyan 364000, China)

Objective To explore the effect of Entecavir combined with dexamethasone in treatment of patients with acute on chronic liver failure. Method 130 patients with ACLF were randomly divided into control group(n=62) and treatment group(n=68).Patients in treatment group received the ordinary synthetic treatment plus Entecavir and dexamethasone, ones in control group received ordinary synthetic treatment only.The results were observed for 3 weeks ofter beginning of the treatment.Result The survival rate of the treatment group(77.94%, 53/68) was higher than that of the control group (45.16%,28/62)(P＜0.05).Among the survivals,the percentage of serum HBV-DNA negative conversion in the treatment group was markedly higher (92.45%, 49/53) than that in the control group(28.57%, 8/28)(P＜0.01).In improving the liver function and PTA, the treatment group was better than the control group. Conclusion The combination of Entecavir with dexamethasone can improve the liver function and increase the survival rate of thepatients with ACLF.

Entecavir; Dexamethasone; Acute on chronic liver failure; Survival rate

R575.3

B

1671-8194（2014）19-0034-02