冠心病患者血清IL-1ra和IL-6水平與冠脈病變程度及預后的相關性研究

王藝霏，王勇，韓超，張清華，吳雨虹

(四川綿陽四〇四醫院檢驗科，四川綿陽621000)

冠心病患者血清IL-1ra和IL-6水平與冠脈病變程度及預后的相關性研究

王藝霏，王勇，韓超，張清華，吳雨虹

(四川綿陽四〇四醫院檢驗科，四川綿陽621000)

目的探討冠心病患者血清IL-1ra和IL-6水平與冠脈病變程度及預后的相關性。方法選擇2009年2月至2012年11月疑為冠心病而入院行冠狀動脈造影患者198例，根據冠脈病變程度分為冠心病組(n= 168)及正常對照組(n=30)，檢測兩組血脂及血清IL-1ra和IL-6水平，分析其與冠脈病變支數、Gensini評分的關系。分析冠心病組不同IL-1ra和IL-6等級發生主要心血管事件的風險。結果冠心病組患者血清IL-1ra和IL-6水平顯著高于對照組患者(P＜0.05)。不同病變冠脈支數患者血清IL-1ra和IL-6水平差異均具有統計學意義(P＜0.05)，支數越多的患者血清IL-1ra和IL-6水平越高。冠心病組患者血清IL-1ra和IL-6水平與Gensini積分之間均存在正相關(r=0.79，P＜0. 05；r=0.75，P＜0.05)。IL-1ra和IL-6為3級的患者1年內發生主要心血管事件的風險均較對照組顯著增加，其OD值分別為5.40(95%CI 1.46～20.01)和5.82(95%CI 1.58～21.54)(P＜0.05)。結論IL-1ra和IL-6參與了冠心病患者冠狀動脈粥樣硬化的發生與發展，其水平與冠狀動脈病變程度及1年內主要心血管事件發生有關。

冠心病；白細胞介素-1受體拮抗劑；白細胞介素-6

心血管疾病發病率呈逐年升高趨勢。據統計，我國因腦血管疾病及心血管疾病死亡率始終高居十大死因前列，其中又以冠心病(Coronary heart disease，CHD)為主，最常見的則是動脈粥狀硬化[1-2]。冠狀動脈疾病發展的五個要素有：脂質修飾、內皮細胞損傷、白細胞和血小板活化、自由基、感染。五個要素相互影響，引發血管壁炎癥與動脈粥狀硬化。動脈粥狀硬化是一種復雜的慢性炎性疾病，許多研究顯示：脂質沉積、高濃度的膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)等，會引發活性氧自由基產生、髓過氧化物酶等活化，進而促使LDL被氧化[3-4]。巨噬細胞吞噬ox-LDL，最后形成泡沫細胞并堆積在血管壁中，引起慢性炎性血管狹窄，最終形成斑塊。無論是血管內或血管外因素造成的炎性反應，均有前炎性因子的產生。例如白細胞介素-1受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist，IL-1ra)、IL-6等。IL-1ra和IL-6可以促使內皮細胞活化、增加粘附分子分泌，促使白細胞粘附作用增強[5]。因此IL-1ra和IL-6與動脈粥樣硬化的發生和發展密切相關。本研究旨在通過檢測冠心病患者血清IL-1ra和IL-6濃度，探討IL-1ra和IL-6濃度在診斷和判斷冠心病嚴重程度及預后中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2009年2月至2012年11月在我院診斷為冠心病的患者168例。所有患者均符合WHO推薦冠心病診斷標準，均行冠狀動脈造影證實。其中男性120例，女性48例，平均年齡(64.32± 9.41)歲。另選取冠脈造影正常，無冠脈疾病的患者30例作為對照組，其中男性21例，女性9例，平均年齡(65.13±9.23)歲。病例排除標準：(1)伴有嚴重肝腎功能障礙或心衰患者；(2)伴有腦卒中或既往有卒中病史者；(3)伴有周圍血管栓塞性疾病者；(4)合并感染及免疫性疾病患者；(5)惡性腫瘤以及應用抗炎藥物者。兩組患者的年齡、性別、血壓、吸煙史等臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集記錄所有患者年齡、性別、體重、身高、吸煙史、測量患者清晨靜息血壓、評價并記錄患者NYHA分級。

1.2.2 血清指標測量取所有患者清晨空腹靜脈血10 ml置于抗凝管中，4℃下離心后(3 000 r/min)取上清獲得血清，將血漿裝入EP管中并在-20℃下保存備用。采用全自動生化檢測儀，檢測患者血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等水平。IL-1ra和IL-6水平則根據ELISA試劑盒說明書進行逐步操作，試劑盒購自Invitrogen公司。采用標準品繪制標準曲線，測量待測樣本的OD值，對比標準曲線計算待測樣本蛋白濃度。

1.2.3 冠狀動脈嚴重程度評分所有患者均行冠狀動脈造影，根據造影結果分別對左主干、左前降支、左旋支、右冠狀動脈狹窄程度進行評價。造影結果未見明顯異常或狹窄＜50%則認為正常，任何一支冠狀動脈狹窄≥50%記為單支病變，2、3支動脈狹窄≥50%記為多支病變。根據1984年美國心臟病學會推薦的Gensini積分系統對冠脈狹窄程度進行定量評分：正常或無異常記為0分，冠脈狹窄≤25%記1分，26%～50%記2分，51%～75%記4分，76%～90%記8分，91%～99%記16分，完全閉塞記32分。不同節段動脈評分系數如下：左前降支遠段(×1)，中段(×1.5)，近段(×2.5)，左主干(×5)，左回旋支近段(×2.5)，左回旋支遠段(×1)，右冠狀動脈近中遠段(×1)，第一對角支(×1)，第二對角支(×0.5)。每個患者根據冠脈狹窄積分乘以相應的系數，最終之和即為每個患者的Gensini評分。

1.2.4 預后評價患者出院后均進行為期12個月的隨訪，采用門診復查、電話等隨訪方式，分析所有患者隨訪期12個月內的主要心血管事件(MACE)發生情況。

1.3 統計學方法數據采用SPSS17.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差(±S)表示，兩組比較采用t檢驗，多組資料比較采用方差分析，率的比較采用χ2檢驗，相關分析采用Pearson相關檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者的性別、年齡、舒張壓、BMI、吸煙史、糖尿病、血清學指標之間的差異均無統計學意義(P＞0.05)，僅可見冠心病組患者的收縮壓高于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較(±S)

表1 兩組患者的一般資料比較(±S)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

項目性別(男/女，例)年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg) BMI(kg/m2)吸煙史(例)糖尿病(例) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L)冠心病組(n=168) 120/48 64.32±9.41 133.21±16.73 79.13±7.44 25.65±3.46 38 27 4.92±0.75 2.52±1.34 0.86±0.23 3.01±0.93對照組(n=30) 21/9 65.13±9.23 126.72±12.44 78.74±8.22 25.56±3.24 7 5 4.83±0.81 2.34±1.26 0.92±0.33 2.96±0.82統計值χ2=0.025 t=1.245 t=2.426 t=1.017 t=0.875 χ2=0.007 χ2=0.007 t=1.322 t=0.961 t=1.725 t=1.294 P值0.874 0.241 0.015 0.353 0.392 0.931 0.935 0.185 0.368 0.073 0.211

2.2 兩組患者的血清IL-1ra和IL-6水平比較冠心病組患者的血清IL-1ra和IL-6水平均顯著高于對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的血清IL-1ra和IL-6水平比較(pg/ml，±S)

表2 兩組患者的血清IL-1ra和IL-6水平比較(pg/ml，±S)

項目IL-1ra IL-6冠心病組(n=168) 4.54±1.68 3.85±1.30對照組(n=30) 1.86±0.60 1.19±0.19 t值2.904 2.627 P值0.003 0.007

2.3 冠心病不同病變支數組血清IL-1ra和IL-6水平比較有冠脈病變的患者IL-1ra和IL-6水平均顯著高于無病變的患者，病變支數越多，其IL-1ra及IL-6水平越高，對各組進行方差分析，結果顯示差異均具有統計學意義(P＜0.01)，兩兩比較顯示任意兩組差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 冠心病不同病變支數組血清IL-1ra和IL-6水平比較(±S)

表3 冠心病不同病變支數組血清IL-1ra和IL-6水平比較(±S)

病變支數無病變(n=30) 1支(n=85) 2支(n=60) 3支(n=23) F值P值IL-1ra(pg/ml) 1.86±0.60 3.21±0.81 5.75±1.12 6.29±1.27 8.724 0.006 IL-6(pg/ml) 1.19±0.19 2.82±0.52 4.56±0.85 5.79±0.67 10.067 0.003

2.4 Gensini積分與血清IL-1ra和IL-6水平相關與回歸分析經Pearson相關分析，冠心病組患者血清IL-1ra和IL-6水平與Gensini積分之間均存在正相關(r=0.79，P＜0. 05；r=0.75，P＜0.05)。以Gensini積分為因變量，IL-1ra為自變量，行直線回歸分析，結果顯示兩者的直線回歸方程為：Gensini積分=7.73×IL-1ra+9.00，方程具有統計學意義(F=289.24，P=0.000，r2=0.64，r= 0.79)，具有良好的依存關系，見圖1。以Gensini積分為因變量，IL-6為自變量，行直線回歸分析，結果顯示兩者的直線回歸方程為：Gensini積分=9.45×IL-6+7.65，方程具有統計學意義(F=217.62，P=0.000，r2=0.57，r= 0.75)，具有良好的依存關系，見圖2。

圖1 冠心病組患者Gensini積分與血清IL-1ra回歸分析

圖2 冠心病組患者Gensini積分與血清IL-6回歸分析

2.5 不同IL-1ra和IL-6等級發生主要心血管事件的風險分析對照組患者在隨訪12個月中，發生MACE的人數為3例，發生率為10%，以對照組發生MACE的人數為參考，對IL-1ra和IL-6不同等級發生MACE的風險進行Logistic回歸分析。IL-1ra和IL-6不同等級則根據其濃度進行三分法，濃度最低的1/3作為1級，最高的1/3作為3級。IL-1ra和IL-6為3級的患者發生MACE的風險均較對照組顯著增加，其OD值分別為5.40和5.82(P＜0.05)，見表4。

表4 不同IL-1ra和IL-6等級發生主要心血管事件的Logistic分析

3 討論

據統計，冠心病的發病率逐年上升，并且其發病與遺傳、環境、飲食等因素有關。冠心病的治療始終是臨床研究的熱點，它關系著人們的生命及健康。隨著分子醫學及免疫學的不斷發展，人們逐漸認識到炎癥因子在冠心病發生與發展中的作用。許多炎癥因子參與了冠狀動脈粥樣硬化的形成[6]。IL-6主要來源于活化的單核巨噬細胞，它在急性炎癥反應中大量表達，與炎癥的發生及程度密切相關。抗炎性細胞激素，如IL-1ra可降低炎癥反應的傷害，在炎癥反應越嚴重的個體中，其表達水平越高[7]。IL-6和IL-1ra其參與冠心病相關炎癥的機制可能有：(1)它們可以調節ICAM-1分子的表達，調節中性粒細胞與心肌細胞的粘附，進一步的產生活性氧，加重或減輕心肌損害。(2)它們還可通過調節NO介導的cGMP濃度，促進或抑制心肌細胞的正性肌力作用[8]。

本研究結果顯示，冠心病組患者的血清IL-1ra和IL-6水平均顯著高于對照組。這也表明冠心病患者體內炎癥反應程度較對照組重。我們采用冠脈造影對冠心病所累積的血管支數進行分類，我們發現病變支數越多，其IL-1ra及IL-6水平越高。這提示，IL-1ra及IL-6很可能與冠心病的嚴重程度也密切相關。通過對Gensini積分與IL-1ra和IL-6水平進行回歸與相關分析，我們發現，冠心病組患者血清IL-1ra和IL-6水平與Gensini積分之間均存在正相關。這表明，IL-1ra和IL-6水平越高，其患者Gensini積分越高。Gensini積分越高表明患者的冠心病越嚴重。從回歸方程我們可以看到其之間的良好的線性擬合關系。通過IL-1ra和IL-6的水平，我們可以大膽地預測Gensini積分的水平，為臨床的治療提供更有效的參考依據。

冠狀動脈疾病是一種多因素的慢性炎性疾病，最常被廣泛討論的危險因子包括：年齡、肥胖、遺傳、高血壓、抽煙、糖尿病、膽固醇過高及缺乏運動者。在本研究中，分析患者的基本資料證實這些危險因子在兩組中差異無統計學意義。有學者研究發現，攝取過高的膽固醇及其他因素影響，皆會刺激單核球分泌一些細胞激素，如IL-1、TNF-、IL-6等，促進炎性反應，進而引發心血管疾病。此外，也會影響脂肪的代謝，促使肝臟分泌急性期蛋白，例如CRP、纖維蛋白原等[9-11]。

IL-1ra會與IL-1α、β競爭結合到IL-1一型受體，為抗炎癥的細胞激素。在炎癥反應中，屬于下游的調節物質，會伴隨著IL-1β增加而上升，并維持一定的比例來調控炎癥反應引起的組織及細胞損傷。我們的研究發現，冠心病組患者體內的IL-1ra濃度也較健康對照組顯著增加[12-13]。IL-1ra、IL-6皆是炎性物質，在炎性反應中濃度均會增加。對IL-1ra和IL-6不同等級發生MACE的風險進行Logistic回歸分析，結果顯示IL-1ra和IL-6為3級的患者發生MACE的風險均較對照組顯著增加，其OD值分別為5.40和5.82 (P＜0.05)；1年內發生主要心血管事件的風險為對照組的5倍。這充分顯示高水平的IL-1ra和IL-6對冠心病患者預后的風險。因此在臨床治療中，有效地降低炎性因子的水平，有助于減少冠心病患者主要心血管事件發生的頻率。

近來有許多研究發現IL-1ra和IL-6基因多型性會影響炎癥反應，在冠心病患者以某些基因型出現頻率最高[6]。未來的研究中，我們將會進一步研究國人冠心病患者的基因型是否與冠心病的嚴重程度及預后有關，以期為臨床防治冠心病提供更有利的理論及實踐依據。

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Correlation between serum IL-1ra,IL-6 levels of patients with coronary heart disease and severity of coronary artery disease and prognosis.

WANG Yi-fei,WANG Yong,HAN Chao,ZHANG Qing-hua,WU Yu-hong.Department of Clinical Laboratory,Sichuan Mianyang 404 Hospital,Mianyang 621000,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo explore the correlation between serum I-1 receptor antagonist(IL-1ra),interleukin-6(IL-6)levels of patients with coronary heart disease and severity of coronary artery disease and prognosis. MethodsOne hundred and ninety-eight patients who were suspected for coronary artery disease and underwent coronary angiography from February 2009 to November 2012 were selected.According to the degree of coronary artery lesions,the patients were divided into CHD group(n=168)and control group(n=30).Serum lipids,IL-1ra and IL-6 levels of two groups were detected,and the relationships between the number of coronary lesions,Gensini score and IL-1ra,IL-6 levels were analyzed.The risk of major cardiovascular events in different IL-1ra and IL-6 level groups were analyzed.ResultsSerum IL-1ra and IL-6 levels of CHD group were significantly higher than control group(P＜0.05).There was significant difference among different branches of coronary artery disease in serum IL-1ra and IL-6 levels(P＜0.05),and the more branches,the higher the level of serum IL-1ra and IL-6.Positive correlation was found between serum IL-1ra and IL-6 levels with Gensini score(r=0.79,P＜0.05;r=0.75,P＜0.05).The risk of major cardiovascular events in IL-1ra and IL-6 as three of the patients within 1 year increased significantly compared with the control group,the OD values were 5.40(95%CI 1.46～20.01)and 5.82(95%CI 1.58～21.54) (P＜0.05).ConclusionIL-1ra and IL-6 are involved in the generation and development of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease.Their levels are correlated with the severity of coronary artery disease and the occurrence of major cardiovascular events during the year.

Coronary heart disease;IL-1 receptor antagonist(IL-1ra);Interleukin-6(IL-6)

R541.4

A

1003—6350(2014)20—3017—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.20.1186

2014-02-19)

王藝霏。E-mail：wangyifeimy@126.com