血清炎性因子水平與冠狀動脈病變程度的相關性研究

沈云峰，胡遠貴，張洪波

（武漢市第六醫院檢驗科，湖北武漢 430015）

血清炎性因子水平與冠狀動脈病變程度的相關性研究

沈云峰，胡遠貴，張洪波

（武漢市第六醫院檢驗科，湖北武漢 430015）

目的通過檢測冠狀動脈病變患者的血清超敏C反應蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)和白細胞介素-6含量(Interleukin-6，IL-6)，探討三者與冠狀動脈粥樣硬化程度的關系，從而評價三者對冠心病的臨床診斷價值。方法經冠狀動脈造影證實冠狀動脈沒有明顯狹窄者入選對照組，共37例；有一支血管狹窄者入選單支病變組，共36例；有兩支血管狹窄者入選雙支病變組，共30例；有大于兩支血管狹窄者入選多支病變組，共29例。對四組分別進行血清超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子α和白細胞介素-6檢測。結果對照組、單支病變組、雙支病變組、多支病變組的Hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度水平依次呈遞增趨勢，四組之間差異有統計學意義(P＜0.05)。經logistic回歸分析顯示，血Hs-CRP、TNF-α和IL-6均為影響冠狀動脈病變的因素，其中超敏C反應蛋白對冠狀動脈病變的影響的優勢比為6.847，強于TNF-α和IL-6的5.347和1.102。結論炎性因子是冠心病的強預測因子，其濃度隨著冠狀動脈病變程度的增加而升高。炎性因子可通過相互誘導、相互協同共同參與冠心病的發生、發展過程，可作為冠心病的檢測和早期診斷病情的指標。

超敏C反應蛋白；腫瘤壞死因子α；白細胞介素- 6；冠狀動脈病變

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是威脅人類健康的重要疾病，我國呈越來越高發的態勢。常見冠心病危險因素有年齡、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病等多因素，在冠心病發生發展的過程中各種炎癥因子如超敏C反應蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)和白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)起著重要的調節作用[1-2]。本文通過測定在患者冠狀動脈不同的病變程度時Hs-CRP、TNF-α和IL-6的濃度來探討其與冠狀動脈不同的病變程度的相關性及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年7月至2013年7月在我院心血管科住院治療，有心前區疼痛的患者共132例，其中男性63例，女性69例，平均年齡(64.5±11.2)歲。采集患者一般情況資料，測定其身高、體重、血壓、體重指數(BMI)。經冠狀動脈造影證實冠狀動脈的主要分支前降支、回旋支和右冠狀動脈及其一級分支沒有明顯狹窄入選正常對照組，共37例；只有一支血管狹窄程度≥50%入選單支病變組，共36例；有兩支血管狹窄程度≥50%入選雙支病變組，共30例；有大于兩支血管狹窄程度≥50%入選多支病變組，共29例。排除肝腎功能不全、瓣膜性心臟病、肺心病、惡性腫瘤、結締組織病及感染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 標本收集清晨空腹采取靜脈血，靜置，離心3 min，取血清檢測。

1.2.2 標本檢測血清Hs-CRP采用乳膠增強散射免疫比濁法，美國Dade Behring公司產特定蛋白分析儀(BN.Prospect)，采用Dade Behring公司原裝試劑。IL-6、TNF-α采用化學發光酶分析法。儀器采用西門子公司生產的IMMULITE全自動化學發光儀，檢測試劑由西門子公司配套提供，操作按儀器規程和試劑說明書提供的操作步驟進行。

1.2.3 冠脈造影及Gensini積分應用荷蘭飛利浦公司生產的飛利浦數字平板心血管造影系統，以標準Judkins法行冠脈造影術，冠狀動脈造影及病變程度判斷按ACC/AHA造影指南，選擇常規至少三個不同體位觀察冠脈病變，主要評價左主干、左前降支、左回旋支、右冠脈。冠脈有意義狹窄以主要分支管腔狹窄≥50%標準判斷。采用Gensini積分對冠狀動脈病變進行定量分析。

1.3 統計學方法采用SPSS16.0統計軟件分析處理數據，主要統計指標均進行正態性檢驗符合近似正態分布，計量資料以均數±標準差(±S)表示，組間兩兩比較采用q檢驗，多組間均數比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。應用Logistic回歸模型進行回歸分析，篩查影響冠脈病變的強危險因素。校準水準為α=0.05。

2 結果

2.1 冠脈病變各組與對照組一般臨床資料比較冠脈病變各組與對照組在年齡、性別、吸煙、是否合并高血壓和糖尿病、體重指數、血脂等基本資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 冠脈病變各組患者與對照組一般臨床資料的比較

2.2 各組間Gensini積分及血清Hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比較對照組、單支病變組、雙支病變組、多支病變組的Hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度水平及Gensini積分依次呈遞增趨勢，四組之間差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 各組間Gensini積分及血清Hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比較(±S)

表2 各組間Gensini積分及血清Hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比較(±S)

注：與對照組比較，aP＜0. 05；與單支病變組比較，bP＜0. 05；與雙支病變組比較，cP＜0.05。

組別單支病變組雙支病變組多支病變組對照組Gensini積分(分) 25.3±12.1a55.7±19.3ab85.3±33.6abc5.3±4.2 Hs-CRP (mg/L) 3.1±0.5a7.3±0.8ab11.2±4.1abc1.4±1.1 IL-6 (ng/L) 6.8±2.2a12.8±4.2ab25.1±10.1abc4.6±1.9 TNF-α (ng/L) 13.4±2.3a18.4±3.1ab27.6±9.8abc8.5±1.5

2.3 患者Hs-CRP、TNF-α和IL-6水平的Logistic回歸分析經Logistic回歸分析表明，血Hs-CRP、TNF-α和IL-6均為影響冠狀動脈病變的因素，其中超敏C反應蛋白對冠狀動脈病變的影響的優勢比為6.847，強于TNF-α和IL-6的5.347和1.102，見表3。

表3 Logistic回歸分析結果

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化是冠心病的病理基礎，動脈粥樣硬化病變的進展，特別是易損斑塊的破裂導致的血小板聚集和血栓形成是導致急性冠脈綜合征、心源性猝死等急性冠心病事件的主要原因。然而，冠狀動脈粥樣病變是一個漫長而復雜的過程，人體內外環境的許多因素都可能對其進展和變化產生影響。

Hs-CRP是一種能與肺炎鏈球菌的莢膜C多糖體反應的非特異性急性時相反應蛋白，機體炎癥狀態刺激時由肝細胞大量合成，其本身具有補體作用，是動脈粥樣硬化的啟動因子之一，可促進補體激活，產生大量終末攻擊復合物，導致免疫損傷；也可通過直接浸潤、聚集或間接產生細胞因子導致血管損傷，同時誘導巨噬細胞產生細胞因子、纖維蛋白原，促使血小板凝聚，纖維蛋白合成并激活VII因子及組織纖溶酶抑制物，使機體凝血、纖溶失衡，促進冠狀動脈內血栓形成，在動脈粥樣硬化病變的形成與發展中起到重要作用。Hs-CRP直接參與了動脈粥樣硬化的形成和粥樣斑塊的破裂，其增高能預測斑塊的易損性和促進斑塊的破裂，與未來冠心病事件的風險和易于破裂的易損斑塊數量有直接關系，提示Hs-CRP在冠心病臨床進展中可作為一個主要的危險預測因子[3-5]。

TNF-α是由革蘭氏陰性菌細胞壁中一種內毒素激活單核吞噬細胞產生的一種非糖基化轉膜蛋白，分子量為17 000 D，具有多種生物學效應，是一種可介導炎癥反應和免疫調節的重要前炎性細胞因子，參與內皮細胞損傷，促進炎性細胞的聚集和炎性遞質釋放，引起血管壁的損傷。TNF-α可誘導動脈粥樣斑塊的進展增大，還可以通過刺激血管內皮因子而產生活化血小板因子，且促使中性粒細胞進行顆粒脫失及氧化代謝，使脂質過氧化進程加快，由此損傷內皮細胞結構和破壞其功能，對血管內皮細胞直接或間接產生細胞毒性作用，從而參與冠心病的發生、發展過程。TNF-α可作為預測冠心病患者病情嚴重程度及動脈粥樣硬化斑塊不穩定性的指標[6]。

IL-6在體內主要來源于活化的單核細胞、纖維母細胞和內皮細胞，是肝臟釋放急性期蛋白的最強刺激因子。IL-6是一種具有多種生物學活性的細胞因子，可活化T淋巴細胞、外周血單核細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞及平滑肌細胞等，調節血脂代謝，并參與炎癥免疫過程。IL-6可誘導肝臟產生急相蛋白和血漿纖維蛋白質，促進血栓形成；同時IL-6可促進心肌細胞表達粘附因子，增強白細胞和心肌細胞的粘附和聚集作用，促進動脈粥樣硬化的發生和發展，加重心肌細胞的損傷[7-8]。

Hs-CRP、TNF-α和IL-6三種炎癥細胞因子在冠狀動脈粥樣硬化的病理生理過程中均具有重要作用。炎癥細胞因子主要通過損傷內皮、促進單核細胞與內皮的粘附及向內膜下遷移等環節促進粥樣硬化形成。炎癥細胞因子主要通過促進基質蛋白溶解和減少其修復增加斑塊的不穩定性，促進冠狀動脈內血栓形成和痙攣，促進肝臟表達纖維蛋白原，刺激骨髓造血，增加血小板數目和活性，促進單核細胞表達組織因子，增加纖溶酶原激活抑制物，從而提高機體的高凝狀態，抑制纖溶活性，促進冠狀動脈內血栓形成。在炎癥期間Hs-CRP作為啟動因子，IL-6與TNF-α可以相互作用，TNF-α可促使IL-6的產生和釋放，但IL-6又可以對它發揮調節作用，三者高度相關[9]。

本文結果顯示對照組、單支病變組、雙支病變組、多支病變組的Hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度水平依次呈遞增趨勢，各組之間比較差異有統計學意義(P＜0.05)。多支病變組的Hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度達到(11.2±4.1)mg/L、(27.6±9.8)ng/L和(25.1±10.1)ng/L，證實了Hs-CRP、TNF-α和IL-6三種炎癥細胞因子與冠脈病變程度具有正相關性；表明三者的升高與冠狀動脈炎癥反應和組織損傷的程度密切相關，并且相互作用，互為介導。Logistic回歸分析表明，血Hs-CRP、TNF-α和IL-6均為影響冠狀動脈病變的因素，其中超敏C反應蛋白對冠狀動脈病變的影響的優勢比為6.847，要強于TNF-α和IL-6的優勢比5.347和1.102，提示炎性因子可作為冠心病的新預測因子，通過積極抗炎治療為控制冠心病的發生、發展及預后提供一條新策略。

綜上所述，Hs-CRP、IL-6、TNF-α等血清炎性因子在冠心病的發病過程中扮演著重要角色。對冠心病患者密切監測血清炎性因子的水平，將有助于冠心病的診斷、病情監測和預后評估。

參考資料：

[1]王易,楊躍進.細胞因子在冠心病中的作用研究進展[J].中華心血管病雜志,2003,31(12):950-952.

[2]劉迪丹,劉國明,郭谷生.炎性標志物在各類型冠心病患者中的水平及意義[J].中國醫藥指南,2011,9(7):77-78.

[3]Ridker PM.High sensitivity c-reactive potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention at cardiovascular disease [J].Circulation,2001,103(13):1813.

[4]Danesh J,Wheeler JG,Hirschfield GM,et a1.C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease[J].N Engl J Med,2004,350:1387-1484.

[5]馬春紅,張坤燕.超敏C反應蛋白在冠心病患者中的應用價值[J].海南醫學,2010,2l(11):93-94.

[6]楊少雷,冀振春,沈振亞.TNF-α基因啟動子區多態性與中國人群冠心病易感性關系的Meta分析[J].中國醫藥導報,2013,10(11): 34-37.

[7]吳方輝,易繪.冠心病患者IL-6、HCY和CRP水平與冠狀動脈病變的關系[J].海南醫學,2011,22(9):101-103.

[8]張迎軍,王悅喜,任保軍等.IL6基因多態性與冠心病發病機制研究[J].中國醫藥導報,2013,10(16):28-30.

[9]陳冰雪,劉莉,鮑軍強,等.細胞因子對冠心病發生、發展的作用及影響[J].白求恩軍醫學院學報,2009,7(6):375-376

Correlation between the levels of serum inflammatory cytokines and the severity of coronary artery lesion.

SHEN Yun-feng,HU Yuan-gui,ZHANG Hong-bo.Department of Clinic Laboratory,Wuhan No.6 Hospital,Wuhan 430015,Hubei,CHINA

ObjectiveTo explore the correlation between high-sensitivity C-reactive protein(Hs-CRP),tumor necrosis factor α(TNF-α)and interleukin-6(IL-6)and the severity of coronary artery lesion,and to evaluate the clinical value of these three serum inflammatory cytokines in diagnosing coronary heart disease.MethodsThirty-seven patients without coronary artery stenosis proved by CAG were enrolled as the control group.Thirty-six patients with single branch hemadostenosis were enrolled as the single branch lesion group.Thirty patients with double branch hemadostenosis were enrolled as the double branch lesion group.Twenty-nine patients with multi-branch hemadostenosis were enrolled as the multi-branch lesion group.The levels of serum Hs-CRP,TNF-α and IL-6 in four groups were detected and compared.ResultsThe levels of serum Hs-CRP,TNF-α and IL-6 in patients increased progressively from control group to multi-branch group,which were of statistical significance.Serum Hs-CRP,TNF-α，IL-6 were all risk factors to coronary artery lesion by Logistic regression analysis and the influence of Hs-CRP to coronary artery lesion was stronger than that of TNF-α and IL-6(odds ratio=6.847 vs 5.347,1.102).ConclusionInflammatory cytokines could predict coronary heart disease and their levels increases with the aggravation of coronary artery lesion.They play an important role in the pathogenesis of coronary heart disease through mutual induction and synergistic actions, which has important value in the judgment of the progress,evaluation and prognosis of coronary heart disease.

Hs-CRP;TNF-α;IL-6;Coronary artery lesion

R541.4

A

1003—6350（2014）20—2986—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.20.1175

2014-03-20)

武漢市衛生局臨床醫學科研項目(編號：WX11B14)

沈云峰。E-mail：wuhanliuyiyuan@hotmail.com