不同時機應用替羅非班對急性心肌梗死患者PCI治療的臨床療效與安全性評價

靳文軍，王獻忠，劉素梅，朱國瑛，李延民，郝亞逢

(邯鄲市第一醫院心血管內科，河北邯鄲056002)

不同時機應用替羅非班對急性心肌梗死患者PCI治療的臨床療效與安全性評價

靳文軍，王獻忠，劉素梅，朱國瑛，李延民，郝亞逢

(邯鄲市第一醫院心血管內科，河北邯鄲056002)

目的評價不同時機應用替羅非班干預急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的臨床療效與安全性。方法納入2012年1月至2013年6月在我院心內科行PCI術治療的急性心肌梗死患者96例。隨機分為試驗1組(術前應用替羅非班)34例、試驗2組(術后應用替羅非班)30例和對照組(空白組)32例。觀察三組患者術后冠脈造影血流情況、心電圖、左心收縮舒張功能及不良反應，并隨訪半年觀察重大心血管事件發生情況。結果術后療效比較，試驗1組冠脈血流優于試驗2組及對照組(P＜0.05)；試驗1組相關導聯ST段回落值大于其他兩組(P＜0.01)，差異均有統計學意義。試驗1組和2組患者的不良反應及隨訪重大心血管事件發生率與對照組比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。結論急性心梗的患者PCI術前應用替羅非班能夠有效改善冠狀動脈血流、心肌灌注及心功能，安全性尚可。術前應用可能是臨床上應用替羅非班的合理時機。

急性心肌梗死；替羅非班；應用；時機；臨床研究

急性心肌梗死是指在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的基礎上血栓形成，發生冠狀動脈血供中斷，使相應的心肌嚴重而持久地急性缺血導致心肌壞死，可發生心力衰竭、休克、心律失常等并發癥，從而危及生命[1]。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)能在較大程度上緩解癥狀，改善患者生活質量，是目前臨床最積極有效的治療方法。隨著藥物洗脫支架的出現，PCI術后血管再狹窄率明顯下降，使PCI指征進一步拓寬。

然而，心梗患者在PCI術后還是有再發性心梗、頑固性心絞痛等相當多的不良心血管事件的發生。因此圍手術期應用抗血小板措施，促進冠狀動脈粥樣化斑塊的穩定、減輕炎癥反應就顯得極為重要。替羅非班是一種高選擇性、高特異性的非肽類小分子血小板膜糖蛋白(Glyeoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，藥理研究提示其在抑制炎癥反應、穩定斑塊及改善內皮細胞功能等方面都有重要的作用。目前臨床試驗中應用替羅非班的時機主要有兩種：PCI術前早期應用和PCI術后即刻應用，但是哪一種能更大限度地發揮替羅非班的作用及降低不良事件的發生率尚無定論，其減少缺血事件的發生的益處與引起出血不良事件風險孰輕孰重亦無明確結論。故本研究從替羅非班的應用時機著手，觀察比較術前與術后不同時間節點使用替羅非班，評價其臨床療效、對術后冠脈血流和心肌灌注的影響及不良反應，探討不同時機應用替羅非班的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2012年1月至2013年6月于我院心內科行PCI術治療且符合以下納入和排除標準的96例急性心肌梗死患者，其中男性57例，女性39例，平均年齡(66.32±10.38)歲。按照SPSS11.0隨機數字表將納入患者隨機分為試驗1組(術前應用替羅非班組)34例、試驗2組(術后應用替羅非班組)30例和對照組(空白對照組)32例。三組患者在年齡、病情、病程方面差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準(1)缺血性胸痛持續時間＞30 min，含服硝酸甘油不能緩解[2]；(2)心電圖至少兩個相鄰導聯ST段抬高，胸導聯≥0.2 mV或肢導聯≥0.1 mV；(3)心肌酶CK-MB高于正常高限的兩倍以上(發病時間超出6 h)；(4)同意接受PCI治療；(5)年齡小于75歲。

1.3 排除標準(1)心源性休克[收縮壓(SBP)＜80 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，持續30 min以上]；(2)兩周內曾使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑；(3)6個月內曾行血管再造術、主動脈夾層、動脈瘤、8 h內已用溶栓藥；(4)有抗凝禁忌證。

1.4 給藥方法三組均于急診PCI術前即刻頓服阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg(如術前累計口服阿司匹林及氯毗格雷超過300 mg，則不予頓服)，術前即刻給予推注肝素100 U/kg。試驗1組于PCI術前靜脈推注替羅非班(欣維寧，武漢遠大制藥)10 μg/kg，之后靜脈滴注0.15 μg/kg·min，持續24 h。試驗2組于PCI術后即刻靜脈推注替羅非班10 μg/kg，之后靜脈滴注0.15 μg/kg·min，持續24 h。對照組于PCI術前推注安慰劑生理鹽水20 ml。三組均予術后皮下注射低分子肝素5～7 d，口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。

1.5 觀察指標與評價方法(1)心肌梗死溶栓試驗(Thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級情況：TIMI血流分級標準如下：0級，無再灌注或閉塞遠端無血流；1級，造影劑部分通過閉塞部位，梗塞區冠狀動脈充盈不完全；2級，部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑進入和清除的速度都較正常的冠狀動脈慢；3級，完全再灌注，造影劑在冠狀動脈內能迅速充盈和清除。(2)心電圖ST段回落情況：觀察三組患者再通后90 min的心電圖ST段回落情況，ST段抬高以T-P段為等電位線，測量J點后20 ms的ST段抬高電壓幅度，單位以毫米(mm)表示。ST段抬高幅度的計算以梗死部位對應導聯的ST段抬高總和來表示。其中前壁梗死測量Vl～V6導聯，高側壁梗死測量Ⅰ、aVL導聯，前間壁梗死測量Vl～V4導聯，下壁梗死測量Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯。(3)左心收縮、舒張功能的測定：三組患者出院前應用PHILIPS SONOS-5500超聲心動圖儀測定左室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，評價收縮功能。測定E峰、A峰值并計算E/A比值，評價舒張功能。(4)不良反應：觀察三組術后出血及血小板減少等不良反應。(5)術后三組患者住院時間不良心血管事件(The major adverse cardiac events，MACE)發生率。

1.6 隨訪術后半年對患者進行隨訪。隨訪內容包括患者主要心血管不良事件發生情況。隨訪方式為門診隨訪、電話隨訪以及上門隨訪等。

1.7 統計學方法實驗數據資料用Excel 2010整理錄入，應用SPSS11.0進行統計分析，計量數據以均數±標準差(±S)表示，組間資料比較采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗或秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的術后TIMI血流分級情況比較三組患者術后TIMI 3級血流獲得率差異無統計學意義(χ2=0.017，P=0.897)，但校正的TIMI幀數(CTFC)顯示三組之間的血流速度差異均有統計學意義，血流速度為試驗1組＞試驗2組＞對照組，見表1。

表1 三組患者術后TIMI血流分級情況比較

2.2 三組患者再通后90 min心電圖比較試驗1組再通后90 min心電圖ST段完全回落率為58.86%，高于對照組的31.25%，差異有統計學意義(χ2= 5.055，P=0.025)。三組相關導聯ST段回落值差異均有統計學意義，其幅度為試驗1組＞試驗2組＞對照組，見表2。

表2 術后90 min心電圖ST段回落情況[例（%)]

2.3 三組患者術后心功能比較三組出院前左室射血分數(LVEF)分別為試驗1組(50.36±8.03)、試驗2組(49.25±6.64)、對照組(48.62±6.29)，其各組間的LVEF比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；E/A比值＞1分別為22例、19例、18例，組間比較差異無統計學意義(χ2=0.132，P=0.717)。

2.4 住院期間不良反應比較試驗1組在住院期間出現牙齦出血1例，消化道出血1例，穿刺部位血腫1例；試驗2組出現牙齦出血1例；對照組牙齦出血2例。兩組患者在住院期間均無大出血及嚴重并發癥。

2.5 終點事件的發生情況住院期間試驗1組未發生不良心血管事件，試驗2組出現復發心肌缺血1例，對照組有1例術后第3天再發急性心梗，1例復發心肌缺血，經治療出院。三組MACE發生率差異均無統計學意義。所有患者均完成半年隨訪，隨訪率為100%。出院后半年隨訪試驗1組再發心肌缺血3例，再次心肌梗死1例，死亡1例；試驗2組再發心肌缺血2例，再次心肌梗死2例，死亡1例；對照組再發心肌缺血5例，再次心肌梗死2例，死亡1例；三組半年MACE事件發生率差異均無統計學意義。

3 討論

冠狀動脈粥樣斑塊不穩定破裂，血小板的粘附、聚集、血栓形成是造成急性心梗的主要發病機制。直接經皮冠狀動脈介入治療能盡早、充分、持續地開通梗死相關動脈，增加心肌細胞的有效灌注，提高患者的存活率及改善預后，是目前治療急性心梗最為有效的治療手段。然而對富含血栓的冠狀動脈行PCI術必然會增加血栓脫落和遠端微循環栓塞的可能性[3]。鹽酸替羅非班作為一種特異性高的非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，通過RGD(精氨酸、門冬氨酸、甘氨酸)序列占據血小板GPⅡb/Ⅲa的交聯位點，競爭性抑制纖維蛋白原或血漿因子介導的血小板聚集，可以發揮強大的抗血小板聚集作用[4-5]。

目前臨床試驗中應用替羅非班的時機主要有兩種，即PCI術前早期應用和PCI術后即刻應用。大量臨床試驗證明，與不使用替羅非班比較，這兩種策略都能顯著地降低PCI后患者死亡、心肌梗死等嚴重不良事件的發生率[6-7]。本研究直接將這兩種策略進行比較，評價哪一種療法能更大限度地發揮替羅非班的作用及降低不良事件的發生率，使患者獲益更多。

本研究結果顯示，三組患者術后TIMI血流分級差異均無統計學意義。CTFC是評價冠脈血流更準確、更客觀的指標，是預測臨床預后的變量指標。其對心外膜血流進行定量分析，而并非定性分析。本研究顯示三組之間的血流速度差異均有統計學意義，試驗1組的血流速度優于其他兩組。說明PCI術前應用替羅非班可有效改善患者術中的TIMI血流灌注，增加心肌的灌注。心電圖ST段回落是評估心肌微循環的最簡單易行的方法。相關研究表明心電圖ST段回落可作為獨立的重要指標，預測住院期間主要不良事件的發生比例[8]。本研究中早期用藥組與晚期用藥組在再通后90 min心電圖相關導聯ST段回落值比較，早期用藥組明顯大于晚期組，提示早期應用替羅非班可改善再灌注治療后心肌細胞微循環。終點事件方面，PCI術后住院期間以及術后半年隨訪，早期應用替羅非組總體MACE發生率較晚期組差異均無統計學意義，但均有下降趨勢。不良反應方面，術前使用替羅非班是安全的，三組患者在住院期間均未發生嚴重顱內出血。

綜上所述，對于急性心肌梗死的患者，在PCI術前應用替羅非班是一種安全有效的方法，能夠有效改善冠狀動脈血流、心肌灌注及心功能，安全性尚可。術前應用是臨床上應用替羅非班的合理時機，其可靠性需要多中心大樣本臨床隨機對照試驗驗證。

參考資料：

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[3]吳志紅,孫玉然,丁秋蕾,等.小劑量替羅非班在老年非ST段抬高型ACS中的應用[J].臨床心血管病雜志,2014,6(1):31-34.

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Clinical analysis of effectiveness and security on different timing use of tirofiban in patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention.

JIN Wen-jun,WANG Xian-zhong,LIU Su-mei,Zhu Guo-ying,LI Yan-min,HAO Ya-feng.Cardiovascular Internal Medicine,the First Hospital of Handan City, Handan 056002,Hebei,CHINA

ObjectiveTo analyze the effectiveness and security of different timing use of tirofiban in patients with acute myocardial infarction(AMI)undergoing percutaneous coronary intervention(PCI).MethodsNinety-six patients of AMI treated with PCI in Department of Cardiology of our hospital from Jan.2012 to Jun.2013 were enrolled and divided into experimental group 1(treated with tirofiban before PCI,n=34),experimental group 2(treated with tirofiban after PCI,n=30)and control group(injection of normal saline for 20 ml,n=32).The coronary blood flow,ECG,left ventricular function and adverse reactions after operation were observed.Furthermore,the major adverse reactions on cardiovascular events were examined consecutively for the following six months.ResultsCoronary blood flow of experimental group 1 was better than those of the other two groups(t=-2.423,P=0.018).The ECG ST-segment-related value in experimental group 1 was higher than those in the other two groups with statistical difference(t=4.011,P＜0.001).There was no statistical significant difference in MACE rate and adverse reactions between the two experimental groups and the control group.ConclusionUse of tirofiban before PCI in patients with acute coronary syndromes can improve coronary blood flow,myocardial perfusion and cardiac function,with less adverse reactions,which may be regarded as a reasonable timing in clinical practice.

Acute myocardial infarction;Tirofiban;Application;Timing;Clinical trials

R542.2+2

A

1003—6350（2014)20—2978—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.20.1172

2014-04-27)

河北省科技計劃項目（編號：12277712)

靳文軍。E-mail：jwj201404@163.com