生物技術藥物治療系統性紅斑狼瘡的研究進展

周立偲，田浤，高向東，何書英

中國藥科大學生命科學與技術學院，南京 210009

生物技術藥物治療系統性紅斑狼瘡的研究進展

周立偲，田浤，高向東，何書英*

中國藥科大學生命科學與技術學院，南京 210009

系統性紅斑狼瘡是一種侵犯身體多臟器的典型的自體免疫疾病，對人體危害極大。嚴重腎臟受累的系統性紅斑狼瘡患者如果不給予適當治療會進展到末期腎病，甚至死亡。系統性紅斑狼瘡的治療是現今研究關注的熱點。現有的激素治療由于副作用以及對病程惡化無顯著改善而限制了其臨床應用。生物技術藥物因其良好的靶向性為治療系統性紅斑狼瘡提供了新的思路，其安全性和有效性已在臨床試驗中證明。本文對生物技術藥物用于治療系統性紅斑狼瘡的研究作一綜述。

系統性紅斑狼瘡；生物技術藥物；B細胞活化因子；耐受原；疫苗

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統受損的慢性自身免疫性疾病。SLE患者機體免疫功能異常，T淋巴細胞異常活化刺激B淋巴細胞產生自體免疫抗體，形成免疫復合物沉積在各組織導致皮膚、關節、腎臟、肺部、神經系統、漿膜和其他器官的損傷[1]。SLE臨床表現多樣。在世界范圍內均有出現，亞洲人及黑人患病率高于白種人，表明該病有明顯的遺傳基礎。系統性回顧顯示亞太地區SLE的患病率在4.3/10萬～45.3/10萬。中國系統性紅斑狼瘡研究協作組（CSTAR）初步數據分析顯示，我國系統性紅斑狼瘡平均發病年齡為29.2歲，女性患病率為男性的10.1倍。首發臨床表現依次為血液系統異常、關節炎、蝶形紅斑、腎病和發熱等。主要的自體免疫抗體譜包括抗核抗體陽性（98.1%）、抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體陽性（33.2%）等[2]。

目前SLE標準治療藥物包括糖皮質激素和免疫抑制劑。糖皮質激素具有強大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治療SLE的基礎藥。加上免疫抑制劑聯合應用能更快緩解病情和鞏固療效。雖然標準治療一定程度上有效，但對免疫系統作用缺乏選擇性，不良反應嚴重，不宜長期使用。近年來，隨著對SLE發病機制的深入研究，靶向治療生物技術藥物作為治療SLE的新型藥物，在臨床應用中顯示出良好的前景。生物技術藥物的靶點主要有SLE患者的特異性自體免疫抗體，異常激活的T、B淋巴細胞等。研究表明，靶向治療生物技術藥物治療SLE有較好的安全性及臨床療效。靶向生物技術藥物治療SLE機制主要包括有：①運用B細胞活化因子（BAFF）拮抗劑抑制BAFF對B細胞的增殖作用；②B細胞耐受原選擇性地抑制B細胞產生抗dsDNA抗體等病理性的抗體；③治療性疫苗誘導體液免疫產生抗體，中和IFN-α、BAFF等疾病相關因子；④通過免疫吸附的原理，運用抗dsDNA和補體交聯的雙功能抗體中和體內多余抗dsDNA抗體。本文介紹上述生物技術藥物治療SLE的作用機制及其療效和安全性的初步研究結果。

1 BAFF拮抗劑

B細胞活化因子（BAFF）是1999年發現的一種重要的細胞因子，屬于腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員。人BAFF全長為285個氨基酸，其中47～67氨基酸為跨膜區，68～285氨基酸為胞外區，133～285氨基酸為其發揮功能的主要區域。BAFF有膜結合型和可溶性兩種形式，兩者均可誘導B淋巴細胞的增生、分化及延長存活，并可引起免疫球蛋白大量生成，而且還參與了T細胞的活化與應答。BAFF缺乏可導致免疫功能低下，而BAFF過表達，則密切參與了多種自身免疫性疾病的發生和發展[3]。BAFF拮抗劑治療SLE的作用機制是結合體內過量BAFF抑制B細胞增殖和分化。BAFF及其受體的研究開辟出一條治療自身免疫性疾病的新途徑。

1.1 TACI-Ig

TACI-Ig（Atacicept）是一種水溶性的全人源化重組融合蛋白，由TACI受體的胞外部分和IgG的Fc段組成。TACI是BAFF和增殖誘導配體（APRIL）共同受體。與BAFF作用類似，APRIL有促進細胞增殖和調節免疫系統的作用。TACI-Ig能同時中和BAFF和APRIL，理論上比BAFF單抗具有更好的效果。初期臨床試驗證實了TACI-Ig具有良好的耐受性和生物學效應。目前Ⅱb期臨床試驗考察了TACI-Ig對防止中度到重度SLE受試者耀斑復發的安全性和有效性。試驗中TACI-Ig低劑量組和安慰劑組沒有達到主要終點，由于2例致命感染也導致TACI-Ig高劑量組提前終止。初步分析顯示TACI-Ig可減少SLE耀斑的發生率，防止耀斑復發。TACI-Ig治療組與安慰組相比，受試者的生活質量顯著提高[4]。雖然高劑量TACI-Ig表現出較高的療效，但其潛在的毒副作用使得患者必須承擔相當的治療風險。如果對受試者做進一步篩查，確定TACI-Ig適用于患者的類型，TACI-Ig的開發還是具有一定的價值。目前正在開展TACI-Ig對非腎炎SLE患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

1.2 A-623

新型BAFF特異性抑制劑A-623（Blisibimod）是BAFF的4個結構域與人IgG的Fc段構建的融合蛋白。A-623通過噬菌體展示技術篩選獲得，是一種有效的BAFF抑制劑。A-623可結合可溶性和細胞表面的BAFF，阻斷人和小鼠的BAFF對其受體的結合，抑制BAFF介導的B細胞增殖。A-623對正常小鼠、關節炎模型小鼠和SLE模型小鼠，分別表現出導致B細胞數量減少，緩解小鼠關節炎和延長耀斑復發的效果。A-623具有治療B細胞介導自身免疫病的潛力[5]。在A-623治療SLE的Ⅱb期PEARL-SC臨床研究的預期亞組分析顯示，A-623（皮下注射，每周1次200 mg）可顯著改善活動性SLE患者的病情，同時改善抗雙鏈DNA抗體和C3、C4水平，并顯著減少SLE患者蛋白尿和B細胞的數量。對于SELENA-SLEDAI≥8或SELENA-SLEDAI≥10的患者效果更為顯著（SELENA-SLEDAI系統性紅斑狼瘡病情活動指數涉及9個器官的評估指數，總評分為105，0為無活動，105為最嚴重疾病活動）。在藥物安全性方面，A-623治療組的嚴重不良反應事件和感染發生率與安慰劑組無顯著差異，且患者對藥物的耐受性良好。該研究的重要意義在于，它首次證實了新型的皮下注射用生物技術藥物也能有效改善SLE病情。目前Anthera制藥公司宣布已啟動了A-623的Ⅲ期CHABLIS-SC1臨床研究[6]。

1.3 貝利單抗

貝利單抗（Belimumab）是一種全人源化抗BAFF的單克隆抗體，能抑制BAFF的生物活性，從而降低SLE的抗體水平并控制SLE的病情發展。最新的上市后臨床實驗報告認為，貝利單抗與標準療法聯用，長期使用的安全性好。分析不良事件（AEs）和實驗室數據結果顯示，貝利單抗與標準療法聯用在SLE患者的4年治療期中普遍耐受良好，長期使用具有良好的安全性[7]。Ⅲ期實驗也考察了貝利單抗對高疾病活動度的SLE患者的療效。高疾病活動度定義為患者有腎、神經、血液系統、心血管或呼吸系統受累，以及抗dsDNA陽性和/或補體水平低。有重要器官受累的SLE患者接受貝利單抗治療可取得顯著療效，同時可降低復發風險，患者的病情和生活質量均可得到明顯改善[8]。

2 B細胞耐受原

耐受原是指能誘導機體對再次接觸同一抗原時出現特異性免疫無反應性狀態的抗原。由于T細胞識別抗原是通過多肽片段，合成多肽是一種理想的耐受原[9]。SLE是失去了自身免疫耐受而導致的疾病，機體通過激活先天性免疫和獲得性免疫導致B細胞產生多種類型的自體免疫抗體。因此，恢復免疫耐受最好的方法是抑制選擇性B細胞產生病理性抗體的功能，從而誘導B細胞耐受原性應答。用于治療SLE耐受原的靶向主要是針對SLE病人體內特異性的抗體（如抗dsDNA等），誘導B細胞耐受對自體免疫抗體的合成減少，從而緩解SLE癥狀。以下對人工合成耐受原研究進展進行了總結（表1）。

表1 SLE患者B細胞耐受原臨床研究

2.1 IJP-394

IJP-394（Abetimus sodium，阿貝莫司）的成分是一個無免疫活性的聚乙二醇加上四個雙鏈DNA的抗原表位。IJP-394中超過70%的成分為雙鏈DNA，因此它只與能識別ds-DNA的靶蛋白，即抗dsDNA抗體結合。IJP-394通過與B細胞表面抗dsDNA抗體交聯而誘導B細胞對其產生免疫耐受[10]。它可以有效地降低血液中抗dsDNA的濃度。IJP-394的主要作用機制有兩個方面：一是降低自體免疫抗體及復合物的形成，以減少自體免疫復合體在腎小球沉積；二是可以誘導淋巴細胞的凋亡。IJP-394已完成的Ⅲ期臨床試驗主要有IJP-394-90-05和IJP-394-90-09。IJP-394-90-09主要研究阿貝莫司對延緩腎炎復發的影響，試驗的次級目標評價包括對C3水平影響，抗dsDNA抗體水平，聯合皮質類固醇和/或環磷酰胺用量和SLE大耀斑的出現。雖然IJP-394沒有顯著性延緩腎炎的復發的效果，但是在治療組中腎耀斑發生率比安慰劑組少25%。IJP-394有效降低抗dsDNA抗體水平同時提高C3水平。在IJP-394治療組中一年內蛋白尿頻率低于安慰劑組50%。研究還顯示22個月內IJP-394耐受性良好[11]。為了進一步研究IJP-394在狼瘡腎炎（LN）患者的有效性，2004年，La Jolla制藥公司向美國食品藥品監督管理局（FDA）申請進行全球性的隨機、雙盲和安慰劑對照的多中心的Ⅲ期臨床試驗。但是由于中期有效性分析表明繼續進行試驗無意義，2009年2月La Jolla制藥公司宣布終止這項Ⅲ期臨床試驗。

2.2 pCons

PCons（pConsensus）是根據小鼠抗dsDNA抗體的互補可變區設計的15個氨基酸多肽。研究者從合成的439個12～15個氨基酸的多肽（代表SLE模型小鼠中四個不同抗dsDNA抗體IgG2a或者IgG2b的可變區）中篩選使同源T細胞至少增殖3倍的多肽。根據一致性算法構建可與H-2d結合（SLE小鼠模型表達MHCⅡ類）并具有免疫原性的15個氨基酸的多肽（pCons）。pCons用于SLE模型小鼠（一個月靜脈注射一次1 g）的研究顯示，pCons延遲小鼠腎炎的發病并且顯著延長小鼠的生存時間[12]。另外，pCons也可抑制SLE特異性的多種自體免疫抗體的生成，例如抗dsDNA、抗核小體、抗心磷脂和促炎細胞因子IFN-γ。pCons對體內已產生抗ds-DNA、IgG和蛋白尿的小鼠也有同樣的結果[13]。pCons誘導的免疫耐受的機制包括產生2種不同基因特征的調節T細胞（Tregs）。一種是CD4+CD25+Foxp3+Tregs能在體外抑制抗ds-DNA的產生；另一種CD8+Treg表達Foxp3并分泌轉化生長因子（TGF）-β，TGF-β在體內和體外均能抑制抗dsDNA抗體的產生[14]。最近一項實驗研究了口服2種不同構型的pCons對SLE小鼠的作用。對10周齡的狼瘡易感小鼠口服L型和D型pCons（每四個星期灌胃5天）。L型pCons對小鼠抗DNA滴度和蛋白尿的降低程度顯著高于D型pCons和安慰劑，而且L型pCons延緩SLE發病時間也長于D型pCons[15]。口服耐受原有服用方便、易于患者接受、副作用小等特點。口服耐受原用于治療SLE的有效性和安全性需要更多的臨床數據支持，L型pCons有望成為紅斑狼瘡口服治療的候選藥物。

2.3 hCDR1

hCDR1（TV-4710、Edratide）是一個人工合成19個氨基酸的多肽，由Teva公司開發。hCDR1多肽的序列是根據鼠病原性抗dsDNA抗體的互補決定區（CDRI）篩選出具有潛在免疫優勢的Th細胞表位的氨基酸序列。在誘發性SLE小鼠模型和自發性SLE小鼠模型中注射hCDR1（每只小鼠每10周，皮下注射50～200 μg）可延長兩種SLE模型鼠的存活率，并有效阻止白細胞數目減少、蛋白尿和腎臟的免疫復合物沉積[16]。疾病標志分析顯示，不僅抗dsDNA滴度減少，同時使促炎細胞因子如INF-γ、IL-1β、TNF-α減少并且有上調抗炎癥因子TGF-β的作用。hCDR1也通過減少BAFF分泌影響體液免疫系統[17]。臨床Ⅰ期顯示，受試者每周皮下注射一次hCDR1具有良好的安全性和耐受性。hCDR1治療組的SLEDAI-2000（SLE疾病活動指數2000：對患者過去10天內的疾病活動情況進行評分，包括9個系統的24項臨床指標）和BILAG（英國狼瘡評估組評分：由86項臨床指標組成，依照醫師對臨床指標評估將各系統的病情由重到輕分為A-E5個等級）指標與對照組相比臨床疾病活動度顯著降低。hCDR1治療也能上調SLE患者TGF-β和FoxP3mRNA表達，下調IL-1β、TNF-α、IFN-γ水平，并抑制BAFF和致凋亡分子Caspases-3與Caspases-8的表達[18]。然而在12個國家340名SLE受試者的hCDR1Ⅱb期臨床試驗，結果并未達到主要終點。這項研究旨在評價hCDR1的有效性和安全性，主要試驗終點是在26周的治療中通過SLE病情活動指數（SLEDAI）評價SLE的病情是否得到緩解[19]。這項試驗的其他次級臨床終點評價情況仍在進行，直到這些附加分析被完成之前，是否今后針對這項SLE候選藥物做進一步的開發都還沒有定論。

2.4 P140

盡管hCDR1的臨床表現不盡如人意，但最近另一個多肽P140的臨床研究顯示出治療SLE的潛力。由于在很多SLE患者存在抗核糖核蛋白（RNP）抗體。研究者在剪接體U1-70K的核小核糖核蛋白131～151位找到一個能被SLE模型小鼠的IgG和CD4+識別表位的序列。140位的絲氨酸磷酸化，所以被稱為P140。P140抑制T細胞增殖，增加Treg細胞數量，誘導IL-10的分泌，減少尿蛋白和dsDNA抗體水平并延長患病小鼠的存活期[20]。在最近一項Ⅱb臨床實驗中，P140與標準治療聯用表現出良好的安全性和耐受性。P140（每3個月一次皮下注射200 μg）聯合標準治療與安慰劑相比顯著降低SLEDAI評分，并且普遍耐受性良好[21]。

雖然B細胞耐受原的初期臨床試驗沒有表現出顯著性療效，但是耐受原用于SLE治療引起了人們的極大興趣。耐受原開發有利于進一步了解免疫耐受的機制，從而為人類自身免疫病的治療提供新方法。

3 治療性疫苗

治療性疫苗能激發和誘導機體對某些抗原，如病理性蛋白，產生特異性免疫應答。治療SLE的疫苗通常是通過基因工程構建的致病原的修飾物或類似物，具有免疫原性且無生物活性。類似物與致病原的結構十分相似，導致抗類似物的抗體和致病原的免疫交叉反應。SLE患者體內多種致病原是過表達的自體蛋白（BAFF、IFN-α），SLE的治療性疫苗誘導體液免疫應答，產生抗體與自體蛋白發生交叉反應，中和過表達蛋白，抑制細胞因子對淋巴細胞的增殖作用，從而緩解患者SLE癥狀。

IFNα-Kinoid（IFN-K）是無活性的IFN（干擾素）-α結合到鑰孔血藍蛋白（KIH）作為載體的自身免疫病疫苗。IFN-K通過刺激機體產生抗IFN-α抗體，與體內過多的IFN-α結合導致T、B淋巴細胞激活減少。研究顯示，IFN-K有延緩小鼠SLE發病的作用，其機制見圖1。

IFN-K的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究是一項雙盲、安慰劑對照、劑量遞增研究，旨在測試4種不同劑量水平對患輕度至中度狼瘡的受試者作用。評價IFN-K用于SLE病人的安全性，免疫原型和主動免疫的生物活性。IFN-K治療的80%患者（12名）經誘導出現了抗IFN-α的抗體，此結果證明了IFN-K對免疫反應的誘導有顯著作用。IFN-K治療組干擾素水平顯著降低，IFN-α相關的受體因子出現顯著下調。IFN-K給藥所誘導的抗IFN-α抗體表現很強的生物活性[22]。

圖1 IFN-K延緩SLE發病的機制

IFN-K的藥理學優越性，促進了研究者開發靶向BAFF的疫苗。有免疫原性的BAFF突變/表位修飾蛋白在小鼠模型和體外人源化SLE模型中表現出積極的結果。經異源性Th表位修飾的細胞因子突變體可構成一種新抗原，由這種新抗原所誘導出的抗體可與天然細胞因子發生交叉結合反應，從而抑制天然細胞因子的功能[23]。研究者通過基因重組技術成功制備了Th修飾的BAFF免疫抑制分子,并經動物實驗證實了其交叉誘導抗人sBAFF抗體的能力，以及相應抗體抑制人sBAFF活化淋巴細胞的功能[24]。還有另一種BAFF類似物有望開發成SLE疫苗，BAFF可溶性突變體（smBAFF）蛋白。smBAFF具有免疫原性,其與B細胞具有較高的親和力，但失去共刺激B細胞增殖的能力，且能競爭性抑制天然sBAFF的作用[25]。

蛋白質中引入硝基也可以有效地提高蛋白的免疫原性，是突破自身免疫耐受的新方法[26]。研究者為了加強sm-BAFF的免疫原性，通過將pNO2Phe引入的smBAFF，研發出一種新型疫苗，并在小鼠體內和人外周血淋巴細胞體外刺激試驗中檢測到自身BAFF交叉反應的抗體。靶向BAFF疫苗藥物治療的開發為SLE疾病的治療提供了一種新的候選策略。

4 靶向dsDNA的雙功能抗體

系統性紅斑狼瘡是復雜免疫疾病，涉及到免疫系統的體液免疫和細胞免疫兩方面。SLE特征是產生一系列細胞核和細胞質抗原特異的自體免疫抗體。特別是抗dsDNA的雙鏈抗體是出現確診SLE的標志，通常很少在其他病理情況下發生。dsDNA高親和力的IgG自體免疫抗體水平與病情輕重有關。這些抗體在SLE發病中起著重要的作用，尤其是狼瘡性腎炎。研究者開發了可以在SLE患者血液循環中快速和選擇性去除抗ds-DNA抗體的免疫制劑。其方法基于人體內去除免疫復合物的生物機制——免疫吸附現象。

多聚物（HP）系統通過類似免疫吸附機制快速在血漿中消除病原體。多聚物由2種單克隆抗體交聯構成：一方面直接作用于CR1位點；另一方面靶向病原體/抗原。為了使HP系統用于移除血液循環中病原性抗原特異性自體免疫抗體，CR1特異性單克隆抗體與抗原交聯。這個分子被稱為抗原結合異聚物（AHP：Antigen-Based Heteropolymer）。AHP通過補體受體（CR1）的單克隆抗體與紅細胞CR1結合，交聯到鮭魚睪丸dsDNA與抗dsDNA結合，可快速清除血漿中的抗dsDNA。研究者證實了AHP-紅細胞復合體可與人IgG和IgM抗體快速結合，并有效清除抗dsDNA抗體[27]。

針對抗原結合異聚物（ETI-104）的I期臨床研究，包括了11名健康受試者（NHV）和6名SLE患者，研究表明，ETI-104在兩組人群中表現的安全性沒有顯著區別，均未出現嚴重不良反應。ETI-104快速與NHV和SLE患者的紅細胞結合。在注射ETI-104的15 min后，SLE患者血液中抗dsDNA抗體快速減少，最多達到55%。在試驗終點有3名患者依然維持dsDNA抗體的顯著性低水平，但其他3名患者恢復到了基線水平[28]。ETI-104的療效對雙功能抗體技術運用于治療自身免疫病或病毒細菌感染顯示了良好的前景。

5 總結和展望

SLE是一種高度異質性的疾病，遺傳性危險因子具有高度多樣性。SLE患者的免疫異常機制不同，導致臨床表現多樣化。即使患者臨床表現相似，但其病理生理學也存在顯著的區別。這些差異導致目前很多生物技術藥物的臨床試驗無法到達終點。生物技術藥物的特異性，導致不同病因的SLE患者中不能得到一致的有效性，但其發展為個性化治療的藥物或補充治療藥物還是具有相當大的潛力。本文針對SLE不同病理生理學機理開發出的不同類型新型生物技術藥物：BAFF拮抗劑、耐受原、治療性疫苗和靶向dsDNA的雙功能抗體的最新進展進行了總結（表2）。BAFF拮抗劑是SLE藥物研究的熱點，其中貝利單抗是目前唯一被美國FDA批準用于治療SLE的藥物。雖然這些藥物在臨床上取得了一定的療效，但由于用藥量大、費用高、療效不穩定等缺陷，臨床使用受到了限制。

表2 不同類型SLE生物技術藥物臨床結果

相比貝利單抗這樣大分子單克隆抗體對機體的不利作用，小分子的耐受原更具安全性。雖然在耐受原的前期開發中很多藥物終止于Ⅲ期臨床，但對Ⅲ期臨床試驗患者的篩選標準進行優化，找到藥物適宜人群的覆蓋范圍，合成多肽耐受原的研究還是相當有潛力的一個方向。近年來治療性疫苗的研究為自身免疫性疾病的治療提供了新思路，鑒于疫苗具有生產成本低、使用方便的優點，由被動免疫轉向尋求對人自身蛋白的主動免疫疫苗，成為SLE治療的新方向。若將BAFF制備成治療性疫苗，只需少量注射就可以誘導機體主動免疫，產生抗BAFF抗體，安全性更高、療效更強。治療性疫苗對SLE復雜的發病機制而采取聯合治療提供了方便。隨著分子生物學的發展和人們對SLE發病機制更深入的研究，相信靶向生物技術藥物在SLE的治療中將會有更加廣闊的前景。

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Research Progress of Biological Agents in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus

ZHOU Li-cai,TIAN Hong,GAO Xiang-dong,HE Shu-ying
School of Life Science and Technology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China

This paper aims to review the current development of therapies of systemic lupus erythematosus(SLE)based on biological agents.The conventional immunosuppressive therapies such as azathioprine,cyclophosphamide and ormethotrexate reduce disease activity and improves the patients'general health conditions.However,these treatments have possible side effects.According to domestic and foreign literatures,new developed biological agents against SLE are summarized as follows:biologic agents that block B-cell activation;biologic agents that induce tolerance;biologic agents that induce antibody targeting IFN;biologic agents that target anti-dsDNA,Antigen-Based Heteropolymer.From these results it could be concluded that biological agents open a new path for the treatment of SLE.

Systemic lupus erythematosus;Biological agents;B-cell activating factor;Tolerogen;Vaccine

R979.5

A

1673-7806（2014）03-251-06

周立偲，女，碩士生 E-mail:924951721@qq.com

*通訊作者 何書英，女，副教授，研究方向：生化藥理

E-mail:heshuying66@sohu.com

2014-04-14

2014-04-28