血栓烷A2
——新型抗缺血性腦卒中藥物治療靶點*

周祎，方偉蓉，李運曼

中國藥科大學生理教研室，南京 210009

血栓烷A2
——新型抗缺血性腦卒中藥物治療靶點*

周祎，方偉蓉，李運曼**

中國藥科大學生理教研室，南京 210009

血栓烷A2（TXA2）是血小板聚集和釋放的強誘導劑，促進血栓形成；TXA2也可以引起動脈血管收縮，調節血管張力。近年來，越來越多的研究證實了TXA2誘導缺血性腦卒中發生和促進其進展的作用。這提示，TXA2可成為新型抗缺血性腦卒中藥物治療靶點。本文主要探討了TXA2參與缺血性腦卒中發生與發展的機制，并對以TXA2為靶點防治缺血性腦卒中的藥物進行綜述。

血栓烷A2；缺血性腦卒中；環氧合酶抑制劑；血栓烷合成酶抑制劑；血栓烷A2受體拮抗劑

缺血性腦卒中是由于腦血流量降低引起的腦組織代謝或功能障礙。血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）具有強烈的血小板聚集和縮血管作用，能促進血栓形成，影響腦血流量。近年來，越來越多的研究發現，TXA2具有誘導缺血性腦卒中發生和促進其發展的作用。TXA2通過誘導頸部或頭部血管粥樣硬化，引發缺血性腦卒中；當腦缺血發生時，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝途徑被激活，導致TXA2過量生成，加重缺血性腦卒中損傷[1]。這提示，TXA2是潛在的預防及治療缺血性腦卒中的新靶點，使用藥物減少TXA2的生成，或者抑制血栓烷受體（thromboxane receptor，TP）的激活，能達到防治缺血性腦卒中的作用。本文主要討論TXA2在缺血性腦卒中發生和發展中的作用及機制，并對以TXA2為靶點防治缺血性腦卒中的藥物進行綜述。

1 TXA2的生物合成及受體激活效應

1.1 TXA2的生物合成

TXA2是血栓烷合成酶（thromboxane synthetase，TXS）作用于前列腺素環狀內過氧化物產生的花生四烯酸代謝物質。花生四烯酸存在于細胞膜上，當磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）被激活時，能刺激膜磷脂釋放花生四烯酸，花生四烯酸在環氧合酶（cyclooxygenase，COX）作用下，生成前列腺素G2（prostaglandin G2，PGG2）、前列腺素H2（prostaglandin H2，PGH2）。前列腺素H2在前列環素合成酶（prostacyclin synthase，PGIS）作用下則生成前列環素（prostaglandin，PGI2），前列環素半衰期3 min，快速水解為6-keto-PGF1α；前列腺素H2被血栓烷合成酶催化生成TXA2，TXA2半衰期約30 s，迅速轉化成無活性的血栓烷B2（thromboxane B2，TXB2），此過程不需要酶催化。TXA2的生物合成及藥物干預靶點見圖1。

圖1 TXA2生物合成及藥物干預靶點

TXA2的生成依賴環氧合酶和血栓烷合成酶，這兩種酶是藥物干預TXA2生物合成的兩個重要靶點。環氧合酶有三種亞型：COX-1、COX-2、COX-3。COX-1在體內普遍表達，參與正常生理過程，血小板是TXA2的主要來源細胞，生理狀態下僅表達COX-1；COX-2則主要在特定的病理狀態下誘導產生，參與病理狀態下的炎癥；COX-3是近來被發現的COX的另一種亞型，主要存在于星形膠質細胞、內皮細胞、周細胞，其作用仍存爭議，有待進一步研究。環氧合酶的三種亞型中，對花生四烯酸誘導的血小板TXA2生物合成起關鍵作用的是COX-1，而COX-2的貢獻不足血小板TXA2合成量的2%[2]，前列環素的生成主要是依賴COX-2[3]。血栓烷合成酶最初在血小板中被發現，被認為是微粒體酶類，后來在其他組織如腎、肺等也檢測到血栓烷合成酶的表達。

1.2 血栓烷受體及激活效應

由于TXA2半衰期短，極容易轉化為無活性的血栓烷B2，因此TXA2是通過自分泌或旁分泌形式，作用于合成TXA2的細胞或臨近細胞。TXA2與血栓烷受體結合發揮生物學作用。血栓烷受體存在于多種組織及細胞中，在血管、腸平滑肌細胞、內皮細胞、血小板、中樞及外周神經系統等都檢測到了其信使核糖核酸的表達，這預示著TXA2具有廣泛的生物學活性。

血栓烷受體是一種特異性G蛋白偶聯受體，具有7次跨膜結構。TXA2與血栓烷受體的胞外N端結合后，可偶聯G蛋白，引發信號級聯放大。人血栓烷受體有兩種表型：α型血栓烷受體（TPα）與β型血栓烷受體（TPβ），前者以人胎盤為來源克隆得到，后者以內皮細胞為來源克隆得到。研究尚未發現這兩種血栓烷受體與配基的結合或與G蛋白的偶聯有任何不同，兩者的差異僅表現在羧基尾部。目前已發現的與TXA2偶聯的G蛋白，包括Gq蛋白家族、G12蛋白家族、Gi、Gs、Gh、Gβγ[4]。

血栓烷受體與Gq蛋白偶聯，引發TXA2最主要的生理活性，即致平滑肌細胞收縮與血小板聚集。Gq蛋白是一種熱源三聚體，受到刺激時，可使磷酸脂酶C（phospholipase C，PLC）活化，肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3）和二酰甘油（diacylglycerol，DAG）蓄積，隨即引發胞內儲存Ca2+的釋放和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活。G12蛋白家族包括G12和G13蛋白，引發的生理效應包括胞質分裂、細胞收縮、細胞增殖與凋亡等。目前普遍認為，血栓烷受體偶聯激活的G蛋白主要是Gq和G13。缺乏Gq和G13的血小板對TXA2無應答，這表明Gq和G13的激活是TXA2致血小板活化的必要因素。Gβγ的激活引發磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和磷酸脂酶C的活化。Gi和Gs分別對腺苷酸環化酶有抑制和激動作用，兩者都可調節環腺苷酸水平。Gh引發的下游效應與Gq類似。因此，TXA2的生理作用取決于不同的組織和細胞，并且與偶聯激活的G蛋白類型有關。

2 TXA2與缺血性腦卒中

2.1 TXA2誘導缺血性腦卒中的發生

缺血性腦卒中是腦血流量的降低引起的腦組織代謝或功能障礙，大多數是由頸部或頭部血管狹窄引起，最普遍的原因是該處血管粥樣硬化。當腦血管變得過于狹窄時，血細胞容易在該處募集形成血栓，這些血栓可在形成部位堵塞血管，或隨著血液流動到遠端或更小的血管處形成阻塞，臨床上稱為局灶性腦血栓或腦梗死。缺血性腦卒中的另一種類型是栓塞性腦卒中，也是由腦血管堵塞引起，不同的是阻塞血管的血凝塊或栓子是在外周血管中形成的，多數情況下來源于心臟，隨著血液進入腦血管引起堵塞。此外，缺血性腦卒中其他發病原因還包括頸部血管的挫傷，血液凝固功能的紊亂等。

TXA2通過誘導腦部血管的粥樣硬化及繼發的血栓形成，影響缺血性腦卒中的發生。TXA2與前列環素是一對重要的活性物質，具有相反的生理活性，兩者共同調節心腦血管系統的正常生理[5]。TXA2主要由血小板合成，有強烈的縮血管和促血小板聚集作用；前列環素主要由血管內皮細胞和平滑肌細胞產生，能舒張血管和抑制血小板聚集[6]。當血管內皮損傷時，血小板易黏附在損傷處并相互聚集，生成并釋放大量的TXA2。TXA2進一步促進聚集和血栓形成，并且其強烈的縮血管作用可引起周圍組織壞死，促進內膜增生，加劇動脈粥樣硬化的形成和發展。研究發現，在動脈粥樣硬化的早期和進展期，TXA2生成增加，血管產生前列環素能力下降，前列環素生成減少。TXA2和前列環素的失衡是腦部或頸部血管粥樣硬化形成導致血管狹窄、引起缺血性腦卒中的病因之一，使用藥物調節兩者的平衡可能成為缺血性腦卒中有效的預防措施。

2.2 TXA2促進缺血性腦卒中的發展

缺血性腦卒中發生時，腦組織缺乏足夠的血液灌注，缺血、缺氧導致高能量代謝途徑衰竭，細胞進行厭氧性糖酵解、酸中毒，Na+-K+-ATP酶離子泵失效，胞內Ca2+、Na+、Cl-濃度升高，Ca2+依賴的磷酸酯酶A2激活，從而刺激膜磷脂釋放花生四烯酸，啟動TXA2生物合成途徑。研究發現，腦梗死患者血清中TXA2含量明顯高于正常對照組[7]。腦缺血狀態下，TXA2大量生成，作用于血栓烷受體，激活下游通路，加重腦損傷。

過量生成的TXA2與腦部血管平滑肌細胞血栓烷受體結合后，分別通過對Gq蛋白和細胞膜離子通道的活化，刺激肌漿網Ca2+釋放和促進胞外Ca2+內流，進而增加血管平滑肌細胞胞質游離Ca2+水平，引起平滑肌痙攣，導致腦血流進一步降低，加劇腦組織損傷。

TXA2對血腦屏障的破壞也是其促進腦缺血進展的一個因素。血腦屏障由三層結構組成，即腦毛細血管內皮細胞、基底膜及神經膠質細胞。生理狀態下，血腦屏障保持著完整性，是腦組織內環境穩定的基本條件，可阻止炎性分子黏附或跨內皮穿過進入腦組織。腦血管內皮細胞表達血栓烷受體，TXA2與之作用，可引起一些炎性分子表達的上調，例如白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）、血管細胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）等，增加內皮細胞的通透性，造成血腦屏障破壞[8]。

此外，研究還發現，TXA2能促進血小板對內皮細胞的黏附，加重神經血管的炎癥[9]，損傷血腦屏障，進而促進缺血性腦卒中的發展。

3 以TXA2為靶點治療缺血性腦卒中的藥物

TXA2誘導缺血性腦卒中的發生，并且促進缺血性腦卒中的發展，大量的研究關注于將TXA2作為新的藥物設計靶點，防治缺血性腦卒中。目前以TXA2為作用靶點的藥物主要是通過抑制TXA2的生成和拮抗血栓烷受體發揮作用，根據機制可分為三類：（1）環氧合酶抑制劑；（2）血栓烷合成酶抑制劑；（3）血栓烷受體拮抗劑。

3.1 環氧合酶抑制劑

由于TXA2生成的主要來源是血小板，依賴于COX-1；前列環素的生成主要來自血管內皮細胞，依賴于COX-2。因此，選擇性抑制COX-1能有效地減少TXA2生成，調節TXA2與前列環素的平衡。此外，選擇性抑制COX-1能減輕中樞炎癥，其作用機制與對前列腺素類物質生成的調節有關[10-11]。阿司匹林是臨床上經典的環氧合酶抑制劑，近年來已開發出一些新的選擇性COX-1抑制劑，包括吲哚布芬、三氟柳等。

3.1.1 吲哚布芬吲哚布芬是可逆性、選擇性COX-1抑制劑[12]，化學結構見圖2。吲哚布芬最早由意大利Farmfalia Carlo Erba開發研制，于1984年在該國首先上市，此后陸續在英國、奧地利等10余個歐盟國家上市。我國衛生部于1993年批準Farmitalia Carlo Erba公司在中國銷售其片劑，2005年我國本土藥企也開始生產銷售吲哚布芬。

圖2 吲哚布芬化學結構

通過對吲哚布芬多年的臨床研究，證明其療效確切，副作用小。一項評定吲哚布芬在短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）二級預防療效的研究表明，研究者將84例既往椎基底動脈系統TIA的患者隨機分為口服吲哚布芬（200 mg·d-1）治療組或者不服用吲哚布芬對照組，結果二級缺血事件（卒中、心肌梗死、TIA、血管性死亡）的發生率，吲哚布芬組顯著低于未服藥對照組（9.5%vs 28.6%，P＜0.025）[13]。在另一項包含55例缺血性腦血管病患者的隨機雙盲臨床試驗表明，研究者探討了吲哚布芬抗血小板療效及安全性，結果顯示，與臨床上常用的抗腦缺血藥物鹽酸噻氯匹定（250 mg·d-1）相比，吲哚布芬（200 mg，bid）的療效相當，不良反應少且輕微。一項超過5000例的上市后監測研究表明，動脈粥樣硬化患者口服吲哚布芬，療程超過2個月，耐受性良好。不良反應發生率為3.9%，其中胃腸道癥狀占78%，包括消化不良、腹痛、便秘、惡心和嘔吐等；其他依次與止血和凝血功能不良、皮膚及中樞神經系統相關[14]。

3.1.2 三氟柳（triflusal）三氟柳不可逆、特異性抑制COX-1，阻斷TXA2形成[15]，化學結構見圖3。三氟柳抑制內皮細胞環氧合酶的抑制作用極弱，因此對前列環素生成的影響很小。三氟柳于20世紀70年代由西班牙一公司開發上市，已成為其在世界25個國家銷售較好的產品之一，目前該藥在我國還沒有上市。

圖3 三氟柳化學結構

2008年，歐洲卒中組織（European Stroke Organization，ESO）在腦卒中防治指南中，首次推薦將三氟柳合用阿司匹林與雙嘧達莫，或者單用氯吡格雷對動脈粥樣硬化血栓形成型腦卒中二級預防的替代用藥。這項提議主要是基于名為TACIP和TAPIRSS的兩項臨床研究。TACIP是一項隨機、雙盲、多中心臨床試驗，包含2113名缺血性腦血管病患者，比較了三氟柳（600 mg·d-1）和阿司匹林（325 mg·d-1）對卒中及TIA患者血管事件的預防作用，聯合終點事件包括非致死性缺血性腦卒中、非致死性心肌梗死及血管性疾病死亡的發生率，結果兩組的聯合終點發生率、各個終點事件發生率和存活率均無顯著性差異，而三氟柳組出血性副作用低于阿司匹林組[16]。TAPIRSS試驗病例數為431例，結果與TACIP試驗一致，三氟柳與阿司匹林效果相當，出血性事件發生率明顯低于阿司匹林[17]。

3.2 血栓烷合成酶抑制劑

血栓烷合成酶是TXA2生物合成的另一個關鍵酶，催化前列腺素H2向TXA2的轉化。與環氧合酶抑制劑相比，血栓烷合成酶抑制劑直接抑制TXA2的生成，對前列環素生成的影響更小，因此血栓烷合成酶抑制劑防治缺血性腦卒中也許更具潛力。

目前臨床上用于缺血性腦卒中的血栓烷合成酶抑制劑的代表藥物是奧扎格雷，其化學結構見圖4。奧扎格雷于1992年在日本上市，最初治療哮喘，后來應用于臨床治療缺血性腦卒中，能減輕急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙。在一項包含3000名急性缺血性腦卒中患者的臨床試驗中，奧扎格雷能有效改善患者的神經功能，關于降低死亡率和致殘危險性的評價還有待長期、進一步增大樣本的研究[18]。另一項對奧扎格雷治療進展性腦梗塞的療效和安全性研究中，奧扎格雷能夠有效抑制血管收縮和血小板聚集，疏通梗塞血管，恢復患者神經功能。此外，文獻調研結果顯示，在國內共包含690項病例的7個臨床研究中，與阿司匹林相比，奧扎格雷可更有效地改善腦卒中患者的神經功能缺損癥狀[19]，這與臨床實際工作中觀察到的及奧扎格雷鈉在作用機制上與阿司匹林相比的優點是一致的，但是要得到更加確切的結論，仍需要更多的臨床證據支持。

圖4 奧扎格雷化學結構

本實驗室研究的咪唑乙基香草酸醚（N2），是新開發的血栓烷合成酶抑制劑，化學結構與奧扎格雷類似，見圖5。不同的是，臨床上奧扎格雷經靜脈給藥，經過化學改造，N2通過口服給藥，提高了患者服藥的順應性。目前的臨床前研究結果表明，N2預防及治療給藥，對多種模型所致的大鼠腦缺血損傷均有明顯的保護作用，包括神經保護、改善運動功能、保護血腦屏障、降低梗死率等，這可能與N2的抗凝血、抗血小板聚集、改善腦循環和抗血栓活性以及對內皮細胞和神經元的保護作用相關。本研究旨在將N2開發成為用于防治缺血性腦卒中的新型口服藥物。

圖5 N2化學結構

3.3 血栓烷受體拮抗劑

研究發現，血栓烷受體拮抗劑能減緩心腦血管疾病中的內皮損傷，抑制血栓形成，減輕炎癥反應[20]；防止動脈粥樣硬化形成、逆轉斑塊和改善血管內皮功能[21]。近年來數個強力、口服、長效的血栓烷受體拮抗劑已經進入臨床研究[22]，其中特魯曲班（Terutroban）是近年來研究的熱點。

特魯曲班從磺曲苯中得到，是一種口服的非前列腺素類可逆的血栓烷受體拮抗劑，化學結構見圖6。臨床前研究中，特魯曲班能提高自發性高血壓腦卒中大鼠的存活率，藥效優于阿司匹林和瑞舒伐他汀，作用機制與抗炎和改善內皮功能有關[23-24]。一項包含30例患者的隨機、雙盲臨床試驗中，外周動脈疾病患者口服特魯曲班，劑量為10、30 mg·d-1時，能在1 h內起效，抑制TXA2類似物U46619誘導的血小板聚集，并且未監測出不良反應的發生[25]。一項包含48名患者的隨機、雙盲臨床研究中，探討了特魯曲班對腦缺血或頸動脈狹窄的病人腦卒中二級預防的作用，結果特魯曲班抗血栓作用優于阿司匹林，與氯吡格雷-阿司匹林合用相當，且耐受性良好[26]。

圖6 特魯曲班化學結構

另一項包含19120名血栓性腦缺血患者的臨床研究，比較了特魯曲班（30 mg·d-1）與阿司匹林（100 mg·d-1）對卒中二級預防的作用，主要終點事件包括致死或非致死缺血性腦卒中、致死或非致死性心肌梗死，以及出血性死亡的血管性疾病。結果兩種藥的主要終點事件發生率相似，兩者的安全性無顯著性差異，特魯曲班出血副反應輕微高于阿司匹林[27-28]。

4 展望

TXA2促進缺血性腦卒中的發生和發展，其機制包括：①TXA2誘導腦部及頸部血管粥樣硬化，引發缺血性腦卒中；②TXA2強烈的縮血管、促血小板聚集和血栓形成作用，加重缺血性腦卒中損傷；③TXA2上調炎性蛋白的表達，加劇炎癥程度，破壞血腦屏障。因此，使用藥物抑制缺血性腦卒中狀態下TXA2的過度生成，或拮抗血栓烷受體過度激活，能減輕腦缺血損傷。大量的研究已經證實了環氧合酶抑制劑、血栓烷合成酶抑制劑、血栓烷受體拮抗劑對缺血性腦卒中的防治作用。開發如咪唑乙基香草酸醚（N2）等，以TXA2為靶點的新藥，對于防治缺血性腦卒中有著重要的意義和價值，進一步的研究工作正在積極展開。

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Thromboxane A2-a New Target of Drugs against Cerebral Ischemic Stroke*

ZHOU Yi,FANG Wei-rong,LI Yun-man**
Department of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China

Thromboxane A2(TXA2),a product in arachidonic acid(AA)metabolism,is synthesized by thromboxane synthetase from prostaglandin endoperoxides.TXA2elicits strong effects in platelet aggregation and vascular smooth muscle contraction,further plays a role in thrombus formation and vascular tense regulation.Based on these biological effects,TXA2is involved in the pathology of cerebral ischemic stroke, and studies have proved the benefits of TXA2-targeting agents in the prevention and treatment of cerebral vascular disease.This review is to investigate the mechanism in which TXA2affects cerebral ischemic stroke,and then to introduce and summarize TXA2-targeting agents that protect against cerebral ischemia.

Thromboxane A2;Cerebral ischemic stroke;Thromboxane synthetase inhibitor;Cyclooxygenase inhibitor;TXA2receptor inhibitor

R743.3；973+.2

A

1673-7806（2014）03-246-05

國家“重大新藥創制”科技重大專項（No.2012ZX094）

周祎，女，碩士生 E-mail:zg.zhouyi@163.com

**通訊作者 李運曼，女，教授，博士生導師，研究方向：藥理學

E-mail:yucaoren@sina.com

2014-02-20

2014-03-07