鹽酸氯卡色林消旋體的合成工藝改進

王昊蘇，朱亦龍，吳飛，王德才

南京工業大學藥學院，南京 210009

鹽酸氯卡色林消旋體的合成工藝改進

王昊蘇，朱亦龍，吳飛，王德才*

南京工業大學藥學院，南京 210009

改進鹽酸氯卡色林消旋體的合成工藝，以對氯苯乙腈為起始原料，經還原得到中間體對氯苯乙胺，與2-氯丙酰氯反應，再經傅克烷基化反應成環，然后使用硼氫化鈉、三氯化鋁還原體系還原酰胺，最后成鹽，得到目標產物，總收率達25.0%。

鹽酸氯卡色林消旋體；合成；減肥藥

鹽酸氯卡色林（lorcaserin hydrochloride），是一種5HT2c受體結合劑，化學名（R）-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜艸卓鹽酸鹽，由瑞士Arena制藥公司生產，作為針對在肥胖成年患者當中低卡熱量飲食和增加體育運動的一種減肥補充品，是13年來美國FDA首獲批準的減肥新藥。主要作用于大腦受體，阻斷大腦中樞神經的食欲訊號，達到控制食欲的效果。

文獻[1-4]報道了4條主要用于合成鹽酸氯卡色林消旋體的路線：（1）以對氯苯乙胺為起始原料，與2-氯丙酰氯反應，再經傅克烷基化反應成環，還原酰胺，最后成鹽[1]；（2）以對氯苯乙酸為起始原料，與異丙醇胺縮合，再還原酰胺，氯化，然后經傅克烷基化反應成環，最后成鹽[2]；（3）以對氯苯乙醇為起始原料，經溴化，與2-羥基丙胺反應，氯化，再經傅克烷基化成環，最后成鹽[3]；（4）以對氯苯乙酸酯為起始原料，與2-羥基丙胺反應，經氯化，還原酰胺，再經傅克烷基化反應成環，最后成鹽[4]。

本文參考文獻[1]，對合成路線做了改進（見圖1）：以價格低廉、易得的對氯苯乙腈為起始原料，經還原得到對氯苯乙胺，與2-氯丙酰氯反應，再經傅克烷基化反應成環，然后使用硼氫化鈉、三氯化鋁還原體系替代硼烷還原酰胺，最后成鹽制得鹽酸氯卡色林消旋體。獲得了較好的結果，總收率為25.0%。

1 儀器與試劑

圖1 鹽酸氯卡色林消旋體的合成路線

TD6001電子天平（天津天馬儀器廠）；YRT-3熔點儀（天津市天大天發科技有限公司）；SGW-1型自動旋光儀（滬制01040048）；Agilent 6520 Accurate-Mass Q-TQF LC/MS。

對氯苯乙腈（純度98%）、2-氯丙酰氯（純度98%）均購自北京偶合科技有限公司；其余試劑均為市售國產分析純。

2 合成方法

2.1 對氯苯乙胺（2）

將2000 mL三頸瓶置于低溫反應浴（-10℃）中，往三頸瓶中加入化合物1（75.8 g，0.5 mol）、1000 mL無水THF、硼氫化鈉（75.7 g，2 mol）、無水三氯化鋁（66.7 g，0.5 mol），氮氣保護，-10℃攪拌1 h，然后升至室溫，繼續攪拌1 h，油浴緩慢升溫至65℃，反應10 h，TLC檢測反應完全，冷卻反應液至室溫，冰浴條件下淬滅反應，旋蒸，冰浴條件下緩慢滴加3 mol·L-1的鹽酸，將pH調至3，用500 mL乙酸乙酯和500 mL水分液，保留水相，冰浴條件下在水相中緩慢滴加3 mol·L-1的NaOH溶液,將pH調至11，乙酸乙酯萃取，旋干得微黃色透明油狀物58.4 g，產率為75.1%。

2.2 2-（4-氯苯基）乙基-N-2-氯丙酰胺（3）

1000 mL三頸瓶中加入化合物2（58.4 g，0.375 mol）、三乙胺（38.0 g，0.375 mol）、400 mL乙腈，將2-氯丙酰氯（47.7 g，0.375 mol）溶于300 mL乙腈于500 mL恒壓滴液漏斗中，低溫反應浴（-15℃）緩慢滴加，TLC檢測反應完全，室溫攪拌1 h，旋蒸。用500 mL乙酸乙酯和500 mL水分液，保留有機相，用飽和食鹽水洗滌，旋干，再用無水硫酸鈉干燥，得到淡黃色粗品，乙酸乙酯-石油醚（2∶1）重結晶，得到79.1 g白色透明晶體，mp 77～78℃，產率為85.6%（文獻[1]產率85%）。

2.3 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜艸卓-2-酮（4）

將化合物3（49.7g，0.2mol）和無水三氯化鋁（53.8 g，0.4 mol）加入1000 mL茄形瓶于油浴中，130℃加熱反應，TLC檢測，5 h后反應完全。將反應液冷卻至室溫，用300 mL乙酸乙酯和300 mL水將反應淬滅并分液，保留有機相，旋干得黃褐色固體粗品，用乙酸乙酯-石油醚（4∶1）重結晶得到米色固體25.3 g，mp 140～141℃，產率為59.8%（文獻[1]產率54%）。

2.4 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜艸卓（5）

將1000 mL三頸瓶置于低溫反應浴（-10℃）中，將化合物4（21.0 g，0.1 mol）、600 mL無水THF、硼氫化鈉（11.4 g，0.3 mol）、無水三氯化鋁（11.4 g，0.1 mol）加入三頸瓶，氮氣保護，-10℃攪拌1 h，然后將三頸瓶取出，室溫攪拌1 h，緩慢升溫至65℃，反應6 h，TLC檢測反應完全，冷卻反應液至室溫，冰浴條件下淬滅反應，旋蒸，冰浴條件下緩慢滴加3 mol·L-1的鹽酸，將pH調至3，用500 mL乙酸乙酯和500 mL水分液，保留水相，冰浴條件下在水相中緩慢滴加3 mol·L-1的NaOH溶液，將pH調至11，乙酸乙酯萃取，旋干得微黃色透明油狀物13.8g，產率為70.4%。

2.5 8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽（6）

將化合物5（10 g，0.06 mol）溶于20 mL甲醇，再溶于200 mL乙醚于500 mL三頸瓶中，冰浴條件下通入干燥的HCl氣體，劇烈攪拌，析出白色固體，抽濾，得到10.2 g白色固體，mp 198～199℃，產率為92.3%。比旋光度=+0.001°（C=2，CH3OH）。1HNMR（300 MHz，CDCl3）δ：10.10（br s，1H，·HCl），9.82（br s，1H，-NH），7.19～6.98（m，3H，Ar-H），3.53～3.51（m，2H，-CH2），3.40（m，2H，-CH2），2.97（d，J= 11.2 Hz，2H，-CH2），2.82（s，1H，-CH），1.43（d，J=6.7 Hz，3H，-CH3）；MS（ESI+）：196.0875[M+H]+，與分子式C11H14ClN相符，HRMS計算值:196.0888[M+H]+。

3 討論

在參考專利文獻的基礎上，對鹽酸氯卡色林消旋體的合成路線進行了改進，以對氯苯乙腈為起始原料，經5步反應制得鹽酸氯卡色林消旋體，總收率為25.0%。改進后的工藝路線以價格低廉、易得的對氯苯乙腈為起始原料，還原得到非常規化工原料對氯苯乙胺，大大降低了生產成本；使用硼氫化鈉、三氯化鋁還原體系替代了硼烷還原酰胺，使反應條件趨于溫和，安全可靠，后處理簡單。

[1] Aytes S,Sengupta D,Smith B,et al.Processes for preparing 3-benzazepines:WO,2005019179[P].2005-03-03.

[2] Gharbaoui T,Tandel SK,Carlos M,et al.Processes for preparing(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepineandintermediatesthereof:WO, 2008070111[P].2008-06-12.

[3] Ulrich W,Frank P,Christoph S,et al.Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto:US,20090143576[P].2009-06-04.

[4] 汪迅，李勇剛，呂興紅，等.氯卡色林鹽酸鹽的制備方法：CN，103333111[P].2013-10-02.

Improvement the Synthesis Process of Lorcaserin Hydrochloride Racemate

WANG Hao-su,ZHU Yi-long,WU Fei,WANG De-cai*
School of Pharmaceutical Sciences,Nanjing University of Technology,Nanjing 210009,China

This study is to synthesize lorcaserin hydrochloride racemate and improve the process.The 4-chlorophenethylamine was synthesized from 4-chlorobenzyl cyanide by reduction,and then it was reacted with 2-chloropropionyl chloride,through cyclization,reduction by sodium borohydride and aluminum chloride, finally through salt formation,to form lorcaserin hydrochloride racemate,with an overall yield of 25.0%.

Lorcaserin hydrochloride racemate;Synthesis;Antiobesity agent

R914.5

A

1673-7806（2014）03-237-02

王昊蘇，男，碩士生 E-mail:whs_1989@163.com

*通訊作者 王德才，男，教授 E-mail:dcwang998@126.com

2014-01-16

2014-03-06