活血法改善膿毒癥微循環(huán)障礙的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】活血法；膿毒癥；進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）08-0655-01

資金項(xiàng)目：廣東省中醫(yī)管理局，編號(hào)：20132172

膿毒癥（SEPSIS）定義為機(jī)體正常的無菌組織發(fā)生微生物感染時(shí)產(chǎn)生的全身性反應(yīng)，是一組與嚴(yán)重感染相關(guān)的綜合征。雖然該病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，但越來越多的研究證明該病的發(fā)生與有微循環(huán)障礙有莫大的關(guān)系[1--4]，甚至有學(xué)者認(rèn)為膿毒癥實(shí)質(zhì)則為一種微循環(huán)疾病[5]。微循環(huán)障礙類似于中醫(yī)的“瘀血”，中醫(yī)對(duì)“瘀血”有獨(dú)到的見解，“活血化瘀法”是中醫(yī)的特色療法之一。臨床上將活血化瘀法應(yīng)用于對(duì)膿毒癥的治療已經(jīng)取得較好的效果，關(guān)于活血化瘀法治療膿毒癥的研究也層出不窮，現(xiàn)將或活血化瘀法治療膿毒癥的研究進(jìn)展介紹如下：

1膿毒癥與微循環(huán)障礙

微循環(huán)是微動(dòng)脈與微靜脈之間毛細(xì)血管中的血液循環(huán)，是循環(huán)系統(tǒng)中最基層的結(jié)構(gòu)和功能單位。微循環(huán)是人體重要的組成部分，各組織、器官需靠它提供氧氣、養(yǎng)料，傳遞能量，交流信息，排除二氧化碳及代謝廢物。越來越多的學(xué)者認(rèn)為膿毒癥與微循環(huán)障礙關(guān)系密切。Lam等[6]于1994年最早在膿毒癥動(dòng)物模型身上觀察到微血管灌注出現(xiàn)障礙，而De Backer等[7]應(yīng)用直角偏振光譜成像技術(shù)分別對(duì)存活及死亡膿毒癥患者的舌下黏膜微血管進(jìn)行研究后，揭示3點(diǎn)重要發(fā)現(xiàn)：① 死亡患者毛細(xì)血管充盈不足，而存活者毛細(xì)血管在第一個(gè)24 h內(nèi)恢復(fù)充盈；② 死亡與存活患者全身的血流動(dòng)力學(xué)、氧代謝參數(shù)及治療藥物的類型及劑量不存在明顯差異；③ 毛細(xì)血管充盈的狀態(tài)與其他指標(biāo)（包括血乳酸水平）相比是預(yù)測患者是否存活最敏感及最特異的指標(biāo)。因此，目前已經(jīng)有學(xué)者認(rèn)為膿毒癥是包括微循環(huán)在內(nèi)的不可控制的全身炎癥反應(yīng)[8-9]，其實(shí)質(zhì)是一種微循環(huán)疾病[10]。特別是在出現(xiàn)膿毒癥休克時(shí)微循環(huán)障礙尤為明顯在膿毒性休克中， 即使達(dá)到了早期的目標(biāo)治療整體的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（ 如尿量、MAP、CVP、ScvO2 ） 都得到改善， 仍然可能存在微循環(huán)功能障礙， 進(jìn)而影響局部組織細(xì)胞的氧供， 導(dǎo)致器官功能障礙[ 11， 12 ] 。在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已明確看到膿毒癥引起微循環(huán)障礙的征象，如李冰[13]等實(shí)驗(yàn)觀察到膿毒癥大鼠腸系膜血流速度減緩， 微血栓形成， 腸系膜微循環(huán)障礙（P < 0.05）。微循環(huán)的障礙會(huì)引起組織器官的缺血缺氧及代謝產(chǎn)物不能及時(shí)排出，從而引起器官、組織的功能障礙，甚至壞死。微循環(huán)障礙與膿毒癥患者的病死率有密切關(guān)系，已有多項(xiàng)研究結(jié)果表明，微循環(huán)的灌注障礙可導(dǎo)致器官功能衰竭并增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[14-17]。

Cepinsk[18] 等認(rèn)為膿毒癥微循環(huán)主要有以下改變：①微動(dòng)脈的低反應(yīng)性（包括舒縮血管物質(zhì)及內(nèi)皮介導(dǎo)的舒縮）；②微血管內(nèi)皮屏障損害所引起的毛細(xì)血管通透性增加；③內(nèi)皮細(xì)胞粘附效應(yīng)的增強(qiáng)；④出凝血調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂；⑤有效毛細(xì)血管血流減少，灌注不良毛細(xì)血管比例的增加。

2膿毒癥出現(xiàn)微循環(huán)障礙的機(jī)制

膿毒癥發(fā)生的機(jī)制主要是一系列的炎癥反應(yīng)。在膿毒癥時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量促炎介質(zhì)，如腫瘤壞死因子（TNF）、白介素1，干擾素等。同時(shí)應(yīng)激激素如皮質(zhì)醇、兒茶酚胺、抗利尿激素水平也會(huì)增加。白細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞被激活導(dǎo)致蛋白酶、氧化物、血管活性介質(zhì)（如一氧化氮、前列腺素血栓素等）和凝血酶生成增多。這些產(chǎn)物又可以通過正反饋刺激炎性介質(zhì)釋放，如此循環(huán)往復(fù)，持續(xù)增大，形成“瀑布”樣反應(yīng)[19]。不可控的炎癥反應(yīng)為膿毒癥出現(xiàn)微循環(huán)障礙的基礎(chǔ)。在炎癥反應(yīng)介導(dǎo)下，機(jī)體出現(xiàn)內(nèi)皮受損、凝血異常、血管通透性增加、細(xì)胞因子及氧自由基產(chǎn)生、線粒體功能異常，導(dǎo)致血管及內(nèi)細(xì)胞損傷、高凝狀態(tài)、微循環(huán)自我調(diào)節(jié)功能減弱，血液分流等，從而引起微循環(huán)障礙[20-22]。

隨著研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)的白細(xì)胞沿細(xì)靜脈壁游走、與內(nèi)皮黏附、過氧化物的產(chǎn)生以及血管外周肥大細(xì)胞脫顆粒等是LPS引起組織損傷和多器官功能衰竭的重要環(huán)節(jié)之一[23-24]；白細(xì)胞一內(nèi)皮細(xì)胞相互作用產(chǎn)生的過氧化物和釋放的炎癥介質(zhì)可以損傷血管內(nèi)皮和血管基底膜，導(dǎo)致血漿白蛋白的漏出[25]；LPS與肥大細(xì)胞Toll樣受體4（TLR4）受體結(jié)合，或過氧化物的刺激均可引起血管外肥大細(xì)胞脫顆粒[26]，所釋放的腫瘤壞死因子一a（TNF—a）、組胺等炎癥介質(zhì)和血管活性物質(zhì)[27]從血管外攻擊血管[28]，誘導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，加重白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附和血漿白蛋白的漏出[29]；內(nèi)皮細(xì)胞可刺激白細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)（腫瘤壞死因子、白介素、干擾素等）， 同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞過度凋亡， 刺激黏附分子表達(dá)增強(qiáng)， 并釋放氧自由基， 進(jìn)一步放大白細(xì)胞的作用， 凋亡內(nèi)皮細(xì)胞的磷脂膜暴露于血液中，形成了促凝反應(yīng)表面，激活凝血系統(tǒng)[30]。上述因素共同作用下形成高凝狀態(tài)，即微循環(huán)障礙。

3活血化瘀法對(duì)膿毒癥

膿毒癥，特別是在出現(xiàn)休克及多臟器功能障礙（MODS）時(shí)常出現(xiàn)四肢冰涼、唇甲紫紺、皮膚花斑、疼痛，甚至出血，舌質(zhì)常紫黯，脈象可見沉澀、細(xì)澀之像。上述癥狀和舌脈之表現(xiàn)與瘀血證之表現(xiàn)基本無異。所謂瘀血，是指因血行失度，使機(jī)體某一局部的血液凝聚而形成的一種病理產(chǎn)物。故而瘀血之病理與微循環(huán)障礙有相似，膿毒癥引發(fā)的微循環(huán)障礙可參照中醫(yī)瘀血證來治療。《素問？陰陽應(yīng)象大論》中提出“血實(shí)宜決之”，遵《內(nèi)經(jīng)》及歷代醫(yī)家之意，對(duì)于瘀血證主要是以活血化瘀法治之。現(xiàn)代藥理證明，活血化瘀中藥具有改善微循環(huán)，增加血流量，減少血小板的黏附和聚集，降低急性炎癥毛細(xì)血管的通透性，減少炎性滲出，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)炎癥吸收的作用。研究證實(shí)，活血化瘀法具有降低MODS患者血內(nèi)毒素水平、整體調(diào)整 MODS患者微循環(huán)、 免疫及炎癥反應(yīng)紊亂狀態(tài)；而且可以抑制一氧化氮（NO）和自由基介導(dǎo)的組織損傷[31-33]。這提示活血化瘀在膿毒癥出現(xiàn)MODS是有效的。臨床研究表明，活血化瘀中成藥可以降低血液粘稠度[34]、防治凝血功能紊亂及微循環(huán)障礙而改善心肌、腸系膜等處的供血[35-36]。

小結(jié)與展望

目前，膿毒癥會(huì)引起微循環(huán)障礙的理論已得到大多學(xué)者的認(rèn)同，并已將這一理論應(yīng)用到臨床而取得較好的效果。對(duì)于引起微循壞障礙的機(jī)制也有了較深入的研究并會(huì)越來越明確。但如何預(yù)防及改善微循環(huán)障礙還有待進(jìn)一步研究。隨著中醫(yī)的現(xiàn)代化的加大，中醫(yī)藥的治療也加入到了治療膿毒癥的隊(duì)伍，特別是活血化瘀法的應(yīng)用給膿毒癥患者帶來較大益處。但中醫(yī)藥的藥理、起效機(jī)理等需進(jìn)一步明確。同時(shí)目前臨床治療膿毒癥的活血化瘀藥物較少，主要是丹參注射液及血必凈，加大中成藥的開發(fā)也亟不可待。

參考文獻(xiàn)

[1]Spronk PE，Ince C，Gardien MJ，et a1.Nitroglycerin in septic shock after intravascular volume resuscitation[J].Lancet，2002，360（9343）t1395—1396.

[2] Piagnerelli M，Boudjeltia KZ，Vanhaeverbeek M ，et a1.Red blood cell rheology in sepsis[J].Intensive Care Med，2003，29（7）：1052一l061

[3] Bateman RM，Sharpe MD，Ellis CG.Bench—to—bedside review：m icrovascu1a dysfunction in sepsis—hemodynamics，oxygen transport，and nitric oxide[J].Crit Care.2003，7（5）：359—373.

[4]Vincent JL，De Backer D.Microvascular dysfunction as a cause of organ dysfunction in severe sepsis [J].Crit Care.2005，9（Suppl 4）：S9--12.

[5] Ince C.Microcirculation in distress：a new resuscitation end point[J]，CritCare Med，2004，32（9）：1963—1964.

[6]Lam C，Tyml K，Martin C，Sibbald W.Microvascular perfusion is impaired in a rat model of normotensive sepsis[J].J Clin Invest，1994，94（5）：2077—2083.

[7] De Backer D，Creteur J，Preiser JC，et a1.Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis [J].Am J Respir Crit Care Med，2002，166（1）：98—104.

[8] El—Nawawy A。Ebrahim GJ.Strategiesfor the treatment of sepsis i-J].J Trop Pediatr，2006，52（3）：153—154.

[9]Hotchkiss RS，Karl IE.The pathophy—siology and treatment of sepsis[J].N Engl J Med，2003，348（2）：138—150.

[10] Ince C.Microcirculation in distress：a new resuscitation end point[J]，Crit Care Med，2004，32（9）：1963—1964.

[11] Trzeciak S， McC oy JV， Dellinger PR， et al . Early increases inm icrocir culat or y perfusi on during p rot ocol？？direct ed resus cit at ionare associat ed w ith reduced mult i？？organ f ailu re at 24 h in pat ient sw ith sepsis. Int en sive Care Med， 2008， 34： 2210.

[12]S pronk PE， In ce C ， Gardien MJ， et al. Nit roglycerin in sept icshock aft er int ravas cular volum e resus cit at ion. L ancet ， 2002，360： 1395.

[13]李冰， 朱志宏， 田萬管等.血必凈注射液對(duì)膿毒癥大鼠腸系膜微循環(huán)動(dòng)態(tài)變化的影響.中國全科醫(yī)學(xué)（J）.2009，5（12）：857-859.

[14]Spronk PE，Ince C，Gardien MJ，et a1.Nitroglycerin in septic shock after intravascular volume resuscitation[J].Lancet，2002，360（9343）t1395—1396.

[15] Piagnerelli M，Boudjeltia KZ，Vanhaeverbeek M ，et a1.Red blood cell rheology in sepsis[J].Intensive Care Med，2003，29（7）：1052一l061

[16] Bateman RM，Sharpe MD，Ellis CG.Bench—to—bedside review：m icrovascu1a dysfunction in sepsis—hemodynamics，oxygen transport，and nitric oxide[J].Crit Care.2003，7（5）：359—373.

[17]Vincent JL，De Backer D.Microvascular dysfunction as a cause of organ dysfunction in severe sepsis [J].Crit Care.2005，9（Suppl 4）：S9--12.

[18]Cepinsk AG，Wilson J X.Inflammatory respomsein microvascular endothelium in sepsis：role of oxidants[J].J clin cniochem nrtr，2008，42：175-184.

[19]宋紅轉(zhuǎn)，華瑋，陳永珍.低分子肝素對(duì)老年膿毒癥患者預(yù)后的影響[J].臨床研究，2012，19（30）：26-27.

[20]中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).成人嚴(yán)重感染與感染性休克血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測與支持指南[J].中華醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2007-1-11～2007-1-25.

[21]劉子娜，張海濤.感染性休克與微循環(huán)[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2011，5（14）：8005-8009

[22]趙光舉，盧中秋.膿毒癥內(nèi)皮細(xì)胞損傷與微循環(huán)障礙[J].臨床急診雜志，2012，13（1）：8-11.

[23]Ikeda T，F(xiàn)unaba M.Altered function of murine mast ceils in response to 1ipopo1ysaccharide and peptidoglycan[J].Immunol Lett，2003，88（1）：21—26.

[24] Wu x，Yoshida A，Sasano T，et a1.Histam ine production via m ast cellindependent induction of histidine decarboxylase in response to lipopolysaccharide and interleukin-1[J].Int Immunopharmacol，2004，4 （4）：513—520.

[25] Han JY，Horie Y，Miura S，et a1.Compound Danshen injection improves endotoxin— induced microcircu1atory disturbance in rat mesentery [J].World J Gastroentero1，2007，13（26）：3581-3591.

[26]Leskinen MJ，Heikkila HM ，Speer MY，et a1.M ast cell chym ase induces smooth muscle cell apoptosis by disrupting NF—kappaB-mediated survival signaling[J].Exp Cell Res，2006，312（8）：1289一1298.

[27]Varadaradja1ou S，F(xiàn)6ger F，Thieblemont N.et a1.Toll—like receptor 2 （TLR2）and TLR4 differentially activate human mast ceils [J].Eur J Immunol，2003，33（4）：899—906.

[28] 李春盛.關(guān)于膿毒癥的幾個(gè)問題[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2002，14（6）：323—328.

[29] Ikeda T，F(xiàn)unaba M .Altered function of murine mast ceils in response to ljpopolysaccharide and peptidoglycan[J].Immunol Lett，2003.88（1）：21-26.

[30]P iccin A， M urphy WG， Sm ith OP. C irculating m icropa rtic les： pa thophysiology and clin ica l imp lica tions[J]. B lood R ev， 2007， 21： 157-171.

[31]莊海舟，張淑文.中藥912液對(duì)膿毒癥大鼠心肌損傷保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2008，（1）15：16—19.

[32]上海第一醫(yī)學(xué)院中山醫(yī)院， 等. 注射復(fù)方丹參對(duì)狗左冠狀動(dòng)脈回旋支流量、股動(dòng)脈及左心內(nèi)壓力的影響[J]. 醫(yī)藥工業(yè)1976 ， 4： 16 。

[33] 陳齊紅，鄭瑞強(qiáng)，林華，等. 血必凈注射液治療膿毒性休克的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2007，14（6）：364-366.

[34] 歸詠剛，柴艷芬，姚詠明. 膿毒癥凝血功能紊亂的藥物治療進(jìn)展[J].中華外科雜志，2009，47（1）：62-64.

[35]李冰， 朱志宏， 田萬管等.血必凈注射液對(duì)膿毒癥大鼠腸系膜微循環(huán)動(dòng)態(tài)變化的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2009：，12（5）：857-859.

[36]張照、朱偉君、阮鴻剛等.丹參注射液對(duì)心臟微循環(huán)的影響[J].病理生理學(xué)報(bào)1985，1（2）：19-22.天皰瘡的研究狀況