FXR激動(dòng)劑的研究進(jìn)展

【摘要】FXR是一種膽汁酸激活的核激素受體， 目前已在人、大鼠和小鼠等多個(gè)物種成功克隆 FXR基因，F(xiàn)XR在人體肝臟、腸道等多組織高表達(dá)，分別激動(dòng)肝臟和腸道的FXR可以分別對肝臟疾病、腸道炎癥的治療開辟新的治療途徑。因而對FXR激動(dòng)劑的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 法尼酯X受體，F(xiàn)XR，F(xiàn)XR激動(dòng)劑，

【中圖分類號】R9145.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）08-0658-01

1、核受體及FXR

核受體（NRs）是被激活的轉(zhuǎn)錄因子的配體。這個(gè)大家庭包括48個(gè)成員；其中N法尼酯衍生物X受體（FXR）是核受體超家族成員的一員。

FXR具有典型的核受體結(jié)構(gòu)[1]。目前已在人、大鼠和小鼠等多個(gè)物種成功克隆 FXR基因，F(xiàn)XR在人體肝臟、腸道等多組織高表達(dá)[2]。FXR既可以通過與靶基因形成異源二聚體也可以直接與靶基因結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

2、FXR激動(dòng)劑

1）、6ECDCA能有效改善被酒精誘導(dǎo)的肝臟損傷和代謝紊亂和保護(hù)肝臟免于氧化性應(yīng)激[3]。

2）、WAY-362450激活通過激活肝臟FXR來減少脂質(zhì)堆積、內(nèi)毒素、炎癥細(xì)胞因子從而達(dá)到保護(hù)肝臟的功能，可以作為治療非酒精性脂肪肝的新藥[4]。

3）、有研究通過對GW4064的一部分3-芳基-異惡唑的探索，通向?qū)π碌腘-氧化物-吡啶類似物作為有效的FXR激動(dòng)劑的認(rèn)識，分子構(gòu)象的改變在轉(zhuǎn)錄靶基因時(shí)最終導(dǎo)致釋放綁定輔阻遏物蛋白質(zhì)和吸收共同的催化劑蛋白質(zhì)，對于尋找新的GW4064異惡唑類似物作為FXR激動(dòng)劑有意義[5]。OB-Rb 的低表達(dá)與非酒精性脂肪性肝病中的瘦素抵抗相關(guān)，GW4064 可增加脂肪細(xì)胞瘦素和HepG2 細(xì)胞OB-Rb 的表達(dá)，從而推測FXR激動(dòng)劑可通過提高肝臟OB-Rb 的表達(dá)來改善瘦素抵抗，從而達(dá)到治療非酒精性脂肪性肝病的目的[6]。

4）、激活配體依賴的和獨(dú)立的FXR和/或被涉及到的它的信號通道會(huì)在肝臟細(xì)胞里產(chǎn)生化學(xué)保護(hù)因素，在某種程度上，這歸功于由藥物抗性機(jī)制來決定改變一些基因（ABCB4， TCEA2， CCL14， CCL15 and KRT13）的表達(dá)，這些藥物抗性機(jī)制主要涉及如下：藥物的釋放（MOC-1b）、修復(fù)DNA（MOC-4）、細(xì)胞生存（MOC-5b），更多的是，健康的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有這個(gè)特點(diǎn)，因此，可能在健康的肝臟細(xì)胞對抗化合物的毒性占有很重要的角色，減輕肝臟腫瘤細(xì)胞對一定的藥物治療的反應(yīng)[9]。

5）、研究表明FXR是調(diào)節(jié)老鼠腎上腺糖皮質(zhì)激素合成膽固醇代謝一個(gè)新奇的角色，激動(dòng)劑GW4064可以刺激C57BL/6老鼠的血漿皮質(zhì)酮的水平[7]。FXR增加NR3C1基因的轉(zhuǎn)錄，這個(gè)基因通過捆綁在這個(gè)基因末端的啟動(dòng)子一個(gè)守恒的FXR效應(yīng)元件來編碼人類糖皮質(zhì)激素受體，這個(gè)FXR的效應(yīng)元件促進(jìn)染色質(zhì)從頂端到尾部形成一個(gè)循環(huán)，增加糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)錄有效地增加，并且對于調(diào)節(jié)對抗腸道炎癥有重要作用[8]。

3、展望未來

FXR激動(dòng)劑在動(dòng)物模型上已經(jīng)取得巨大的成績，有望經(jīng)過各個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，應(yīng)用到臨床來治療肝臟疾病、腸道炎癥。

參考文獻(xiàn)

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