慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血小板活化因子的變化及意義

【關鍵詞】慢性阻塞性肺疾病；血小板活化因子；綜述文獻

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.05.077文章編號：1004-7484（2014）-05-2469-02血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）是一種內源性具有強效生物活性的磷脂類介質，由體內許多細胞和器官如血小板、內皮細胞、白細胞、肺、肝、腎等在受體特異性抗原刺激下合成并釋放的，具有生理和病理雙重作用。PAF通過與靶細胞膜上的PAF受體結合而發揮作用，引起血小板和中性粒細胞聚集和釋放；產生大量活性氧（ROS）、白介素等多種炎性介質。其作為一種獨特的細胞因子參與體內多種生理、病理過程，與慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）急性加重期相關。本文就其在COPD發生發展過程中的變化及意義做一綜述。

1COPD的流行病學

慢性阻塞性肺疾病是呼吸系統疾病中的常見病和多發病，近年來慢阻肺的患病率占40歲以上人群的8.2%。該疾病造成巨大的社會和經濟負擔，隨著全世界吸煙人群的不斷增長，預計至2020年時慢阻肺將占世界經濟負擔的第五位。

2PAF

2.1PAF的生物學特點Benumiste[1]于1972年首先報道了經IgE致敏的兔嗜堿性粒細胞能釋放一種可溶性磷脂類物質，這種物質可導致不依賴于花生四烯酸代謝產物和二磷酸腺苷（adenonisine disphosphate，ADP）釋放的血小板聚集反應，稱之為PAF。PAF的化學結構式在1979年被證實為1-0—烷基—2—乙酰基—Sn—甘油-3—磷脂膽堿，至少由16種不同的分子組成，其分子差異性表現在酰基或烷基上碳原子數目不同[2]。PAF在體內來源非常廣泛，生理狀態下以前體形式在體內廣泛存在于血小板、肥大細胞、中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、纖維原細胞等細胞膜上；病理條件下或受到外界刺激原刺激時，活化的血小板、中性粒細胞、巨噬細胞、損傷的內皮細胞及氧化低密度脂蛋白等，能通過對細胞膜上的酰醚磷脂的改建釋放大量的PAF[2]。

2.2PAF的生物學作用PAF具有廣泛的生物學作用[3]：①可使血小板發生變形、聚集和釋放反應，是迄今發現的最有效的血小板激活劑；②激活中性粒細胞，使其聚集，釋放氧自由基等；③作用于血管內皮細胞，使微血管壁通透性大大增強；④通過很多炎癥介質以及其他活化的體液和細胞產物發揮作用；⑤在呼吸系統方面，目前已有研究證實給多種動物應用PAF后可引起肺動脈壓和肺血管阻力增加和肺水腫及支氣管痙攣等[4-7]。

3PAF與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續存在的氣流受限為主要臨床特征的慢性呼吸系統疾病，呈進行性發展。COPD 患者肺臟結構和功能的不可逆性改變，在此基礎上發生反復的、引發一系列體液因子的變化，在感染和低氧血癥等病理狀態下可引起血小板活化，同時血小板活化時，會釋放各種活性物質，包括促凝物質、血管活性物質、促有絲分裂介質。另外COPD急性加重（acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）最常見的誘因為感染，而考慮到肺炎鏈球菌利用血小板活化因子受體（血小板活化因子受體）侵入呼吸道上皮細胞[8-9]，因此血小板活化因子參與了COPD的發生及發展過程中的各個環節。

3.1PAF與氣道纖毛運動PAF增加氣道粘液分泌，并改變粘液性質。靜脈給予PAF，豚鼠氣道分泌物中蛋白含量增加，可能是血漿蛋白外滲所致。當PAF直接作用于氣道時，粘液纖毛運動明顯減慢[10]。PAF可以直接或通過嗜酸性粒細胞使氣道上皮破壞和脫落，粘液纖毛清除功能受損，加上粘液分泌增加，蛋白含量增高，導致末梢氣道中粘液栓形成[11]。即為COPD早期的病理表現。

3.2PAF參與中性粒細胞的趨化、黏附與聚集中性粒細胞活化與聚集是慢阻肺炎癥過程的一個重要環節，通過釋放中性粒細胞彈性蛋白酶等多種生物活性物質引起的慢性黏液高分泌狀態并破壞肺實質。研究表明，PAF能引起中性粒細胞（PMN）的聚集分泌，溶酶體釋放內容物，合成釋放白細胞介素1、白細胞介素6和腫瘤壞死因子a，參與氣道的重塑過程。其主要作用機制是通過激活中性粒細胞上的磷脂酶A2，使膜磷脂裂解為花生四烯酸，后者可通過環氧含酶途徑生成前列腺素，并通過脂氧合酶途徑牛成白三烯而產生相應效應[12]。PAF可刺激中性粒細胞表面整合素（CD11b/CDl8）的表達，并與內皮細胞配體分子如細胞間黏附分子1、細胞問黏附分子2及血管細胞黏附分子1結合，使白細胞與內皮細胞牢固黏附，在細胞因子與化學物質趨化作下，穿過內皮細胞間隙向內皮下移行，介導炎性反應。體外實驗表明，PAF濃度為10-8mmol/L，可使PMN在內皮細胞的黏附率增加2倍，PAF濃度在10-10-10-5mmol/L，可以增加體內白三烯形成，PMN表面CDllb/CDl8表達。研究還證實，PAF對中性粒細胞及嗜酸性粒細胞具有明顯的趨化作用[13]，可促進PMN及嗜酸性粒細胞向氣道平滑肌游走、聚集，釋放溶體酶、白三烯及氧自由基，造成氣道粘膜水腫，從而導致支氣管痙攣。

3.3介導氧化應激反應許多研究表明慢阻肺患者的氧化應激增加。氧化物主要有朝陽陰離子、羥根、次氯酸、H2O2、和一氧化氮等。氧化物可直接作用并破壞許多生物大分子如蛋白、脂質和核酸等，導致細胞功能障礙或細胞死亡，還可以破壞細胞外基質；引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡；促進炎癥反應，如IL-8、TNF-α以及誘導型一氧化氮合酶（NOS）和環氧化物酶等的轉錄。研究表明，PAF町促進內皮細胞因子MCP-l表達增高，使血流中單核細胞、T淋巴細胞黏附于受損內皮區表面，引起炎癥反應[14]。Sanchez等I研究還發現，PAF可介導eNOS易位，使eNOS從細胞質膜向胞漿內移動，誘導酶的磷酸化，促進NO的產牛參與炎癥反應。

3.4PAF與肺動脈高壓及肺心病COPD患者長期缺氧、酸中毒，除可使血液黏稠度增加、血液瘀滯、肺動脈痙攣外還可造成血小板功能異常及血管內皮細胞損傷，促進肺小動脈微血栓形成，最終導致肺動脈高壓、右心室肥大，而肺循環系統微血栓的形成及PE的高發，已被認為是肺動脈高壓、肺心病形成的主要因素之一。PAF是一種強有力的血小板聚集誘導劑，當有活化的白細胞存在時，還可以增強血小板和內皮間的粘附，是血栓素A2（TXA2）產生的有利刺激因子，而TXA2也是很強的血小板聚集激活劑，可導致血管收縮與血小板聚集，參與血栓形成，這表明PAF在血小板激活形成血栓過程中發揮著至關重要的作用，同時也是肺循環系統微血栓形成及PE高發的原因之一。因此PAF在肺動脈高壓及肺心病的產生及發展也扮演著重要角色。

4結語

綜上所述，PAF參與了COPD發生、發展的幾乎每一個病理生理過程，在COPD的常見并發癥如肺動脈高壓、肺心病中亦扮演著重要角色。但是，PAF在COPD病因、治療及預后中的作用還需進一步闡明。隨著PAF與COPD之間研究關系的深入，PAF與COPD發生、發展過程中的作用機制將逐漸明確，這將為COPD的臨床治療及預防提供新的思路與策略。

參考文獻

[1]Benveniste J，Henson PM，Cochrane CG.Leukocyte-dependent histamine release from rabbit platelets，The role of IgE basophils and a platelet-activating factor[J].J Exp Med，1972，136：1356-1377.

[2]Benvenlste J，Tence M.Vareene P，et a1.Semi-synthesis and prDposed structure of platelet-activating factor：PAF-acether an alkylether analog of lysophophatidylchloine CB Seances Acad Sci，1979，289：1037-1040.

[3]許玲芬，董亞珞，孫梅，等.PAF對腸上皮細胞緊密連接的影響及ITF的保護作用[J].世界華人消化雜志，2008，（04）.

[4]Grandordy BM，et al。Am Rev Respir Dis，1987：135：A101.

[5]Chung KF，et al.JPharmaeol Exp Ther，1986：236，580.

[6]F1tzgerald M F，et al.BrJPharm aeol，1987，90：112.

[7]林祥曉，張成.血小板活化因子一氧化氮合酶與肺動脈高壓的發生關系[J].黑龍江醫學，2012，（2）.

[8]Chao W，OlsonMS.PAF：receptors and signal transduction[J].BiochemJ，1993，292：617-643.

[9]Fischer W，BehrT，Hartmann R，et al.Teichoic acid and lipoteichoic acid ofS.pneumoniae possess identical chain structures[J].JBiochem，1993，215：851-857.

[10]UrsudkijB，et al.Am Rev Respir Dis，1987，135（abstraet）：A160.

[11]Barnes PJ[J].J Allergy Clin Immunol，1988，81：152.

[12]Gilli UO，Schneider MK，Leetscher P，et a1.Human polymerphonuclear neutrophils are cruited by porcine chemokines acting on CXC chemokine receptor 2，and platelet-activating factor[J].Transplantation，2005，79：1324-1331.

[13]Goodall AH.Platelet activation during preparation and storage of concentrates detection by flew cytometry[J].Blood Congul Fibrinolysis，1991，2：377-382.

[14]Sugano T，Narahara H，Nasu K，et a1.Effects of platelet-activating factor oil eytokine production by human uterine cervical fibroblasts[J].Mol Hum Repmd，2001，7：475-481.