拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化的臨床療效及安全性比較

【摘要】 目的 觀察拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合與恩替卡韋單藥治療慢性乙肝肝硬化的療效及安全性。方法 選擇我院2012年01月-2014年01月在我院門診或住院治療的慢性乙型肝炎肝硬化有抗病毒治療指征且未使用過(guò)核苷（酸）類似物的患者76例，其中聯(lián)合組44例，應(yīng)用拉米夫定100 mg，阿德福韋酯10 mg，每日1次；單藥組32例，應(yīng)用恩替卡韋 0.5 mg，每日1次。分別在基線、12、24、48周時(shí)留取血清，檢測(cè)血清ALT、HBsAg、HBV DNA定量、治療前后進(jìn)行MELD評(píng)分。統(tǒng)計(jì)方法：計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）描述，不同時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，臨床療效比較采用四格表X2檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)意義。結(jié)果 所用入組病例均完成了48周隨訪。兩組治療前性別、年齡、血清ALT、HBsAg、HBeAg、HBV DNA定量、內(nèi)生肌酐清除率、MELD評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，二者具有可比性。48周時(shí)，兩組患者與基線比較ALT復(fù)常率、HBV DNA水平、HBsAg下降絕對(duì)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。結(jié)論 兩組方法抗病毒治療療效肯定，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療組相對(duì)于恩替卡韋單藥組，病毒學(xué)突破和耐藥發(fā)生率相對(duì)較低，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率略高于恩替卡韋單藥治療。

【關(guān)鍵詞】肝硬化 拉米夫定 阿德福韋酯

【中圖分類號(hào)】R575.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）09-0069-01

我國(guó)引起肝硬化的病原主要為乙型肝炎病毒（HBV），引起乙肝肝硬化的主要原因?yàn)殚L(zhǎng)期HBV復(fù)制活躍，導(dǎo)致病情進(jìn)展，自從抗病毒藥物廣泛應(yīng)用以來(lái)，部分肝硬化患者病情得以控制，但部分患者出現(xiàn)病毒變異，使得抗病毒治療變得更加棘手，所以患者在治療前選擇何種藥物尤為重要，2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎防治指南推薦初始采用聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者以減少耐藥的發(fā)生[1]。

1. 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2012年01月-2014年01月在我院門診或住院治療的慢性乙型肝炎肝硬化患者76例，年齡32歲-67歲，平均（44.3 12.6）歲，男40例，女36例。所有患者診斷符合2000年《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝硬化診斷是根據(jù)影像學(xué)或者組織病理學(xué)評(píng)估。本研究中所入選病例均有抗病毒治療指征，且既往未使用過(guò)核苷（酸）類似物治療。將所有病例隨機(jī)分為聯(lián)合治療組44例，單藥治療組32例。

1.2研究方法及檢測(cè)方法 聯(lián)合組（研究組）應(yīng)用拉米夫定100 mg與阿德福韋酯10 mg，每日1次；單藥組（對(duì)照組）應(yīng)用恩替卡韋 0.5 mg，每日1次。所有入選病例分別在基線、12周、24周、48周時(shí)留取血清，檢測(cè)肝腎功能、HBV DNA定量、HBsAg、HBeAg、PT、并根據(jù)公式（R=9.6×ln（肌酐mg/dl）+3.8×ln（膽紅素mg/dl）+11.2×ln（INR）+6.4×10計(jì)算MELD評(píng)分，進(jìn)行治療前、后比較。

2.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ s）描述，不同時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，臨床療效比較采用四格表X2檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

3.結(jié)果3.1兩組在治療前年齡、性別、ALT、ALT、TB、PTA、HBV DNA定量、HBsAg定量、BUN、Cr、MELD評(píng)分、內(nèi)生肌酐清除率各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， P>0.05組別3.2 治療前后兩組ALT指標(biāo)變化

兩組患者在治療前ALT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療48周結(jié)束時(shí)比較，治療組與對(duì)照組在48周治療過(guò)程中ALT呈逐漸下降并穩(wěn)定趨勢(shì)，治療組與對(duì)照組ALT相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、不同時(shí)間點(diǎn)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05） 。治療48周時(shí)ALT復(fù)常率分別為41/44 、28/32。兩組治療前后ALT（U/L）轉(zhuǎn)陰率比較（%）

3.3兩組治療前后HBV DNA定量變化

兩組患者在治療前HBV DNA定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療48周結(jié)束時(shí)比較，治療組與對(duì)照組在48周治療過(guò)程中HBV DNA定量呈逐漸下降并穩(wěn)定趨勢(shì)，治療組與對(duì)照組HBV DNA相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、不同時(shí)間點(diǎn)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05） 。

3.4兩組患者在治療前HBsAg定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療48周結(jié)束時(shí)比較，治療組與對(duì)照組在48周治療過(guò)程中HBsAg定量呈逐漸下降趨勢(shì)，但治療48周時(shí)治療組與對(duì)照組HBsAg定量相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、不同時(shí)間點(diǎn)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；時(shí)間與處理因素的交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05） 。

討論：2009年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)的乙型肝炎診治指南認(rèn)為，失代償期肝硬化患者迫切需要抗病毒治療，對(duì)此類患者尤其應(yīng)迅速而強(qiáng)效地抑制病毒，并應(yīng)有效預(yù)防耐藥的發(fā)生[2]由于拉米夫定與阿德福韋酯無(wú)交叉位點(diǎn)，所以聯(lián)合使用阿德福韋酯既可提高基因屏障，又可減低耐藥發(fā)生，成為初始治療聯(lián)合的首選方案。本研究選擇了拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝肝硬化患者，以期達(dá)到了預(yù)測(cè)的結(jié)果。

拉米夫定自1996年廣泛應(yīng)用于臨床以來(lái)，使很多肝硬化患者病情得到有效控制，其具有迅速抑制乙肝病毒復(fù)制的優(yōu)點(diǎn)，但長(zhǎng)期服用拉米夫定后，部分患者出現(xiàn)病毒變異，導(dǎo)致耐藥率升高，造成病毒學(xué)和生化學(xué)突破。阿德福韋酯與拉米夫定無(wú)交叉變異位點(diǎn)，不僅對(duì)HBV野毒株有效，而且對(duì)拉米夫定耐藥的 HBV變異株也有顯著的抑制作用[3]。本研究結(jié)果顯示：治療12周時(shí)恩替卡韋單藥組HBV DNA下降率高于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.綜上所述，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝肝硬化能夠長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，且不易產(chǎn)生耐藥，無(wú)明顯不良反應(yīng)，不失為乙肝抗病毒治療的最佳方案。

參考文獻(xiàn)

[1]Lok ASF，McMahon BJ.Chronic hepatitis B：update 2009.Hepatology，2009，50：1-36.

[2]European Association For The Study Of The Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：management of chronic hepatitis B.J Hepatol，2009，502：227-242.

[3]Liaw YF，Leung N，Kao JH，et al.Asian-pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B：a 2008 update. Hepatol Int，2008，2（3）：263-283.