大劑量維生素K1沖擊治療急性溴敵隆中毒的臨床療效分析

【摘要】 目的：探討大劑量維生素K1沖擊治療急性溴敵隆中毒的臨床療效。方法：收集我科2012-2014年急性溴敵隆中毒患者67例，根據維生素K1使用劑量的不同，將患者分為A、B、C、D四組。分別于治療后1-7天內監測凝血功能（PT、APTT、PT-INR）并觀察患者臨床癥狀改善程度，住院天數、及不良事件發生率。結果：治療后1天，四組均出現下降，但下降幅度的比較表明D組下降幅度最為明顯，其次為C、B、A組。此趨勢秩序至治療后第三天。而在此后的時間點內（治療后4-7天），四組患者的PT、APTT值無明顯統計學差異，且保持較穩定趨勢。四組患者的不良事件發生率無明顯統計學差異；且四組均無嚴重不良事件發生。結論：對于溴敵隆中毒的患者，急性期使用大劑量維生素K1可促進凝血功能恢復，縮短住院天數，且較安全，臨床值得推廣。

【關鍵詞】溴敵隆，中毒，臨床療效，維生素K1

【Abstract】Purpose： To evaluate the clinical efficacy of VitK1 to treat the intoxication of bromadiolone. Method： a total of 67 case of intoxication of bromadiolone were collected， and divided into four group determined by dose of VitK1. The indicators of PT， APTT， hospital stay and adverse events rate were evaluated among four groups. Results： PT and APTT in four groups decreased compared with pre-treatment. However， the level of decrease in D group were most obvious， then are C， B， and A groups. The differences of advert events were not shown in all groups. Conclusion： for patients with intoxication of bromadiolone， high dose of VitK1 can promote the recovery of blood clotting and shorted the hospital stay， and should be recommended.

【key words 】Bromadiolone， intoxication， clinical efficacy， VitK1

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）09-0133-01

1. 前言

溴敵隆（超級華法林Superwarfarins）是一種抗凝血的鼠藥成分，其結構與華法林類似，但其末端甲基團被苯基所取代，從而導致超級華法林具有：（1）脂溶性、（2）長效性（半衰期鼠：156小時，人類：243-1656小時）、（3）強效性（其抗凝活性為華法林的100倍）的特點[1]。臨床常使用維生素K1用于治療溴敵隆中毒所致的凝血功能障礙。但由于維生素K1的使用劑量具有較大的閾值范圍（20-80mg/d），且缺乏臨床維生素K1的藥物-劑量-臨床療效依賴性相關評估文獻資料，導致該藥物的給藥劑量存在爭議[2]。我科從2012-2014年使用大劑量維生素K1沖擊治療急性溴敵隆中毒取得較好療效，特報道如下。

2. 患者與方法

2.1 患者

收集我科2012-2014年急性溴敵隆中毒患者67例，所有患者就診時均未提供藥物接觸史，所有患者既往均無類似疾病病史。臨床表現：53例為多部位出血（牙齦出血、鼻衄、口腔血皰、肉眼血尿等），14例無出血傾向，僅表現為腰痛及頭痛。血常規檢測血小板正常（100-300×109/L），凝血功能檢測：凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（AFIT）明顯延長。國際標準化比率（INR）及纖維蛋白原（FIB）含量均明顯增加，凝血酶原活動度（PTA）明顯降低。其中，23例患者因懷疑蓄意投毒送公安部門毒物檢測中心證實為溴敵隆中毒。根據維生素K1使用劑量的不同，將患者分為A（維生素K1 40mg/d，IV，d1-7， n=14）、B（維生素K1 60mg/d，IV，d1-7，n=16）、C（維生素K1 80mg/d，IV，d1-7，n=17）、D（維生素K1 100mg/d，IV，d1-7，n=20）四組，加/不加新鮮血漿（冷沉淀），所有患者治療前均獲告知并征得其同意。

2.2 監測指標

分別于治療后1-7天內監測凝血功能（PT、APTT、PT-INR）并觀察患者臨床癥狀改善程度，住院天數、及不良事件發生率。

2.3 統計學方法

采用重復測量的方差分析對計量資料（PT、APTT）進行持續監測，并分別分析時間、分組主效應及交互效應。如三者均小于0.05，則應分別對其單獨效應進行評估；組內分析根據方差齊性采用LSD法或Games-Howell法進行評估。計數資料采用Kruscal-Wallis檢測進行。P<0.05視作具有統計學差異。統計學軟件為SPSS13.0。

3. 結果

3.1 患者臨床資料描述

經Kruscal-Wallis檢驗證實：四組患者在年齡、性別、體重指數、發病時間等臨床基線資料的分布上無明顯統計學差異（P均大于0.05），四組具有可比性。

3.2 患者凝血功能變化趨勢

由圖2可知：不同時間點，不同分組間的PT、APTT值具有明顯統計學差異，兩者的時間、分組主效應、交互效應均小于0.05。分析其單獨效應可知：A、B、C、D組患者治療前PT、APTT值均無明顯統計學差異；治療后1天，四組均出現下降，但下降幅度的比較表明D組下降幅度最為明顯，其次為C、B、A組。此趨勢秩序至治療后第三天。而在此后的時間點內（治療后4-7天），四組患者的PT、APTT值無明顯統計學差異，且保持較穩定趨勢。

圖1

圖2

3.3 不良事件發生率比較

A（維生素K1 40mg/d，IV，d1-7， n=14）、B（維生素K1 60mg/d，IV，d1-7，n=16）、C（維生素K1 80mg/d，IV，d1-7，n=17）、D（維生素K1 100mg/d，IV，d1-7，n=20）A組14例患者中，2例患者輸注維生素K1后出現皮疹，瘙癢，予肌注苯海拉明后迅速緩解；B組16例患者中，1例出現皮疹，C組17例患者中，2例出現皮疹，瘙癢；D組20例患者中，1例出現皮疹。Kruscal-Wallis檢驗表明四組患者的不良事件發生率無明顯統計學差異；且四組均無嚴重不良事件發生（呼吸困難、暈厥、血壓下降等）。

4. 討論

2002-2005年美國毒物控制中心國家毒物數據系統報告則達16000例/年。因此，就美國而言，其鼠藥中毒事件相較于6年前，有所降低；而在中國，網絡媒體報道中國每年至少有50000人急性鼠藥中毒，但缺乏醫學統計數據，且上述中毒人數中，未詳細區分何種鼠藥中毒。我國學者劉薩日娜從我國鼠藥中毒文獻計量的角度對鼠藥中毒事件發生率進行間接統計表明：（1）從年代的統計發現鼠藥中毒呈逐年降低的趨勢。但部 分地區性報道則認為呈逐年上升。（2）中毒對象主要為婦女（ 服 毒）及兒童（誤食）；（3）文獻報道主要以中毒臨床癥狀及臨床治療為主。（4）農村>城市；（5）基層醫院>城市大型綜合醫院；（6）故意投毒所致大范圍多例數中毒事件發生。在此背景下，有必要對該類急性中毒事件的診療進行規范化判定，并對其劑量、使用時間等進行優化，從而提高治療效率[3]。

對于維生素K1的使用劑量，國內外標準并不統一。國外推薦劑量較大，100mg/d，在急性期恢復后，逐漸減量并維持至少半年；而國內則認為50mg即足以控制急性期癥狀，而各地區、各醫院的使用劑量亦不相同[4]。本研究證實：100mg每日的大劑量維生素K1使用可促進凝血功能的恢復，糾正出血，減少住院天數，且在通過對凝血功能的持續監測中發現：100mg的維生素K1使用后，凝血功能恢復至正常的時間最短，而隨著使用劑量的減少，恢復時間逐漸延長，且住院天數亦明顯延長。而不良事件的評估證實大劑量維生素K1的使用，并未增加不良事件發生率的風險，與其他劑量組具有相同的安全性。

因此，本研究結果證實：對于溴敵隆中毒的患者，急性期使用大劑量維生素K1可促進凝血功能恢復，縮短住院天數，且較安全，臨床值得推廣。

參考文獻

[1]Pavlu J， Harrington DJ， Voong K， Savidge GF， Jan-Mohamed R， Kaczmarski R. Superwarfarin poisoning. Lancet 2005； 365：628.

[2]Mohammed Alquwaizani， et al. Anticoagulants： A Review of the Pharmacology， Dosing， and Complications. Curr Emerg Hosp Med Rep. 2013 June； 1（2）： 83–97

[3]Makris M， van Veen JJ， McLean R. Warfarin anticoagulation reversal： management of the asymptomatic and bleeding patient. J Thromb Thrombolysis. 2010；29：171–181

[4]李雅麗，王玉玲等. 急性溴敵隆中毒的臨床分析. 中華勞動衛生職業病雜志. 2011 29（7）： 545-546