先天性白內(nèi)障致病相關(guān)晶狀體蛋白基因研究進(jìn)展

【摘要】晶狀體蛋白是晶狀體的結(jié)構(gòu)蛋白，其在晶狀體中的豐富含量以及自身特殊的空間 結(jié)構(gòu)，對維持晶狀體透明起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，多種晶狀體蛋白編碼基因的突變參與遺傳性先天性白內(nèi)障的形成與發(fā)展。本文對先天性白內(nèi)障致病相關(guān)晶狀體蛋白基因的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】先天性白內(nèi)障；發(fā)病機(jī)制；晶狀體蛋白基因

【中圖分類號】R779.7

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B

【文章編號】1004-4949（2014）09-0770-02

先天性白內(nèi)障（ autosomal dominant congenital cataract，ADCC） 是一種嚴(yán)重的致盲性晶狀體疾病，是兒童常見的致盲性眼病，新生兒中先天性白內(nèi)障的患病率約為0.5%。先天性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中約 1/3與遺傳有關(guān)，任何參與、影響晶狀體發(fā)育的基因突變都可能導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的發(fā)生。1963年，Renwick和Lawler在研究中發(fā)現(xiàn)遺傳性白內(nèi)障與杜非血型（Duffy blood group）位點(diǎn)發(fā)生共分離現(xiàn)象[1]。1968年杜非血型定位在1號染色體上，先天性白內(nèi)障成為人類第一種常染色體連鎖遺傳疾病。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，不斷發(fā)現(xiàn)新的先天性白內(nèi)障遺傳位點(diǎn)。現(xiàn)已明確 20 多個基因位點(diǎn)上的突變與先天性白內(nèi)障有關(guān)，其中有 17個基因已被完全克隆出來。

晶狀體蛋白是晶狀體中最主要的成分，占晶狀體水溶性蛋白質(zhì)的90%，其編碼基因的突變與先天性白內(nèi)障的發(fā)生密切相關(guān)。突變后的晶狀體蛋白結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致晶狀體纖維結(jié)構(gòu)和排列異常引起晶狀體混濁，包括α-晶狀體蛋白（CRYA）、β-晶狀體（CRYB）、γ-晶狀體蛋白（CRYG），分別占40%、35%、25%。目前已發(fā)現(xiàn)幾種基因突變與ADCC 的表型相關(guān)聯(lián)， 如 CRYAA （ R116C） 與核性白內(nèi)障， CRYBB2 與花冠狀白內(nèi)障等。

1.α-晶狀體蛋白基因家族

α-晶狀體蛋白主要在應(yīng)激狀態(tài)下誘導(dǎo)產(chǎn)生，起分子伴侶作用，能通過與晶狀體毒性蛋白結(jié)合，消除或緩沖這些物質(zhì)對晶狀體透明度的影響 [2]。α-晶體蛋白基因突變導(dǎo)致的先天性白內(nèi)障在不同地域不同個體中表現(xiàn)出明顯多態(tài)性。帶狀、板層狀、核性、皮質(zhì)性、后極性、Y 字縫狀白內(nèi)障等表現(xiàn)型均有報道[3]。目前發(fā)現(xiàn)α-晶狀體蛋白有 5個引起白內(nèi)障的關(guān)鍵突變，如Berry等[4]報道一后極性白內(nèi)障家族，突變基因定位于 CRYAB， 為編碼區(qū)外顯子3上一個缺失突變 450deAl， 造成 150個密碼子的移碼突變， 產(chǎn)生異常蛋白。

2.β-晶狀體蛋白基因家族

根據(jù)蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)不同，β- 晶狀體蛋白家族分為βA 晶狀體蛋白和βB晶狀體蛋白。這兩組蛋白質(zhì)均由三個基因編碼，其中以βA1∕A3- 晶狀體蛋白基因（CRYBA1/A3）和βB2-晶狀體蛋白基因（CRYBB2）突變與先天性白內(nèi)障的發(fā)生關(guān)系最為密切。目前發(fā)現(xiàn)β-晶狀體蛋白有8種引起遺傳性白內(nèi)障的突變，如Willoughby等[5]對一ADCC家族行基因測序，發(fā)現(xiàn) CRYBB1外顯子6新發(fā)生的X253R雜合子突變與疾病表現(xiàn)型共分離。

3.γ-晶狀體蛋白基因家族

γ-晶狀體蛋白是晶狀體纖維分化和維持透明的重要原因，在人眼早期發(fā)育過程中表達(dá)。γ-晶狀體蛋白基因群（2q33-35）包括γA、B、C、D、E和F，但只有γC和γD在人類晶狀體中高表達(dá)（γE和γF為假基因）。這些基因的顯性錯義突變可導(dǎo)致不同臨床表型的先天性白內(nèi)障。Xu等[6]報道 CRYGD 外顯子 2上的 P23T 突變表現(xiàn)為珊瑚狀白內(nèi)障。

4.小結(jié)及展望

目前的研究表明，大量的晶狀體基因突變參與了遺傳性先天性白內(nèi)障的發(fā)生。然而，先天性白內(nèi)障具有高度的遺傳異質(zhì)性，基因型和表型之間的關(guān)系至今仍未建立；同時，先天性 白內(nèi)障的發(fā)生、發(fā)展是一個非常復(fù)雜的過程，其致病機(jī)制至今仍未闡明。相信在不久的將來，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，分子生物學(xué)技術(shù)的不斷提高和改善， 人們一定會徹底了解并詮釋該病的發(fā)病機(jī)制， 進(jìn)而發(fā)現(xiàn)更新的治療手段。

參考文獻(xiàn)

[1] Renwick JH， Lawler SD. Probable linkage between a congenital cataract locus and the Duffy blood group locus. Ann Hum Genet， 1963；27：67-84.

[2] Reddy M A， Francis PJ， Berry V， et al..Current Research[J]. Sury Ophthalmol， 2004， 49（6）： 300-315.

[3] Yu Y， Li J， Xu J， et al. Congenital polymorphic cataract associated with a G to A splice site mutation in the human beta - crystallin gene CRYβA3 / A1. Mol Vis 2012； 18： 2213-2220

[4]Berry V， Francis P， R eddy M A， et al. A lpha - B crystallin gene（ CRYA B ） mutation causes dominant congenital posterior polar cataract in humans[J]. Am J Hum Genet， 2001， 69（ 5） ：1141- 1145.

[5] Willoughby CE， Shafiq A， FerriniW， et al. CRY BB1 mutat ion associated with congenital cataract and microcomea[J]. Mol Vis， 2005， 11：587- 93.

[6]Xu W Z， Zheng S， X u SJ， et al. Autosomal dominant coralliform cataract related to a missense mutation of the gammaD - crystallin gene[J]. Chin Med J（ Engl） ， 2004， 117（ 5 ）： 727- 32.