成骨不全癥的診斷\\分型及二磷酸鹽治療的新研究

成骨不全癥(Osteogenesis imperfecta，OI)是一種以骨骼脆性增加、骨量降低為特征的基因缺陷性疾病。疾病的嚴重程度多種多樣，可表現為胎兒在子宮內發生骨折、圍產期致死，和基本不發生骨折的輕型成骨不全癥[1]。其病變位置不僅局限于骨骼，還常常累及其他組織，如眼、耳、皮膚、牙齒等，其特點是多發性骨折、藍鞏膜、進行性耳聾、牙質改變、關節松弛和皮膚異常。大多數臨床診斷為成骨不全癥的患者會出現Ⅰ型膠原的α鏈編碼基因COL1A1或COL1A2位點的改變。

1診斷和分型

1.1診斷 成骨不全癥在臨床診斷上主要根據上述的癥狀和體征。通常，以骨質疏松和骨脆性增加，以及藍鞏膜作為主要的診斷標準。但是，此疾病診斷起來仍然很困難，因為目前尚沒有達成一個得到共識的臨床診斷標準。通過對從患者身體上培養的皮膚成纖維細胞的Ⅰ型前膠原蛋白分子的數量和結構進行分析，可以獲得有用的信息[2]。另外，可以從白細胞中提取DNA，然后對COL1A1和COL1A2基因的編碼區進行突變位點的篩選[3]。通過這兩種方法，可以檢測到90％的Ⅰ型膠原蛋白的突變情況[4]。Ⅰ型膠原檢測的陽性結果，有助于對成骨不全癥進行確診。但是，當Ⅰ型膠原檢測的結果為陰性時，也不能排除成骨不全癥的診斷。

1.2分型 目前，成骨不全癥廣泛使用的分型是Sillence分型[5]，根據不同的臨床表現，可分為4型。在此基礎上，成骨不全癥又細分出額外的3個亞型，這3個亞型的患者均有明顯的臨床特征，但是基因的突變位點尚未檢測到，見表1[6-8]。所有的成骨不全癥的亞型都有骨骼脆弱這一臨床特征，其嚴重程度為Ⅰ型＜Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ＜Ⅲ型＜Ⅱ型。

2二磷酸鹽治療

物理治療、康復和骨科手術是治療成骨不全癥的主要方式[9-10]。目前為止，尚無有效的藥物可以治療成骨不全癥，但二磷酸鹽的治療最具前景。帕米磷酸鈉是二磷酸鹽家族中的一類，它具有抗骨重吸收的作用[11]。它會干擾破骨細胞中膽固醇生物合成的甲羥戊酸途徑[12]，抑制這些細胞的功能，但不會導致細胞的凋謝[13]。

在帕米磷酸鈉治療的過程中，脊椎骨礦質量較未治療患者快速增長[14-19]。上段腰椎骨密度的提高和椎體體積的增大，導致整體骨量的增加[20]。同時，一些調查人員報道，帕米磷酸鈉治療可以使一些椎體壓縮性骨折恢復到相對正常的形態[14-16]。髂骨樣本的骨組織形態計量學的研究結果顯示，帕米磷酸鈉治療的主要作用是提高骨皮質的厚度[21]。相反，該藥物對骨小梁厚度的影響尚未發現。治療過程中，由于骨小梁的增長，也導致了松質骨數量的增長。

成骨不全癥的成年患者通過靜脈注射帕米磷酸鈉，或相似的二磷酸鹽--奈立磷酸鈉，也可以獲得很好的效果。在一個開放的對照研究中，Adami指出[22]，靜脈注射奈立磷酸鈉可以增加脊柱及髖部的骨礦密度。更重要的是，骨折的發生率較治療前顯著降低。

抗骨吸收的藥物，如二磷酸鹽，不可避免地將會減弱骨骼的重塑能力，并影響骨骼的塑形或成形[23]。在生長過程中，重塑能力的持續下降也是有害的，殘余的礦化的生長板軟骨積聚于松質骨內。鈣化的軟骨具有較高的礦質密度，從而可以提高密度的測量結果，但是抗骨折能力與正常骨骼相比較弱。低重塑能力可以導致微損傷后的骨組織修復延遲。最后，當骨代謝抑制過度，骨折的修復將受到損害。這種可能性必須在臨床試驗中監測。

目前，關于應用二磷酸鹽治療中度至重度成骨不全癥，有些重要問題尚未解決。這種治療方法的長期受益如何？接受帕米磷酸鈉治療的最佳時間是多久，既可以獲得最佳治療效果，又可以將潛在的長期用藥的副作用控制到最小范圍？治療中斷以后的后果是什么？其他的二磷酸鹽，無論是靜脈注射或口服用藥，是否和帕米磷酸鈉一樣有效？這些問題只有經過大規模的臨床試驗，并進行系統評估以后才能得到解答。

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編輯/肖慧