結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型霍奇金淋巴瘤的診斷與鑒別診斷

新疆伊寧835000）

摘要：目的 對(duì)結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型霍奇金淋巴瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分類，因?yàn)楦餍突羝娼鹆馨土龅闹委熀皖A(yù)后各不相同。方法 通過分析結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型霍奇金淋巴瘤有效的組織學(xué)特征和免疫表型，明確結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型霍奇金淋巴瘤與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、T細(xì)胞/富于組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤（旺熾變化）和生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化濾泡增生之間的鑒別診斷。結(jié)果 依據(jù)形態(tài)學(xué)特征和免疫表型結(jié)果，可對(duì)手術(shù)切除的活檢標(biāo)本進(jìn)行結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型霍奇金淋巴瘤的診斷。結(jié)論 需綜合臨床病史、組織學(xué)特征和免疫表型對(duì)結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型霍奇金淋巴瘤進(jìn)行合理診斷。

關(guān)鍵詞：結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型霍奇金淋巴瘤；診斷；鑒別診斷

The Diagnosis and Differential Diagnosis of Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma（NLPHL）

ZHANG Yan2， XIE Xin-yan2， BAI Ren-li2， Kalibinu Aihemaitijang2，LI Qing1，2

（1.Department of Pathology， Nanjing Maternity and Child Health Hospital， Nanjing Medical University， Nanjing 210004，Jiangsu，China；2.Department of Pathology， Yili Maternity and Child Health Hospital， Yining 835000， Xinjiang，China）

Abstract：ObjectiveThe aim is to make the accurate classification of Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma （NLPHL）， because every type of NLPHL has its distinct therapeutic and prognostic implications. MethodsTo diagnose NLPHL and make clear the differential diagnosis among NLPHL and classical Hodgkin lymphoma， T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma， follicular lymphoma （floral variant）， and follicular hyperplasia with pro-gressive transformation of germinal centers in passage of analyzing the histologic and immunophenotypic features. ResultsWith the morphologic and IHC phenotype， the diagnosis of NHPHL can be made on excisional biopsies. ConclusionClinical， histologic， and IHC features are essential in accurate diagnosis of NLPHL.

Key words：Nodular lymphocyte predominant hodgkin lymphoma （NLPHL）； Diagnosis； Differential diagnosis霍奇金淋巴瘤包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（CHL）和較少見的結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。不論是CHL還是NLPHL，其共同特點(diǎn)是在炎癥背景下可見有特征性的大的腫瘤細(xì)胞，而這些腫瘤性細(xì)胞起源于生發(fā)中心B細(xì)胞。NLPHL具有不同于CHL的臨床特征。NLPHL常見于中年男性患者，病變常為單一部位的淋巴結(jié)病，淋巴結(jié)緩慢增大數(shù)月或數(shù)年。大部分患者表現(xiàn)為較大的孤立性結(jié)節(jié)，并且無(wú)其它的淋巴結(jié)癥狀。最常見的好發(fā)部位為外周淋巴結(jié)，包括頸部、腋窩和腹股溝淋巴結(jié)。NLPHL較少見于縱膈和腹膜后淋巴結(jié)，因此對(duì)這些部位的淋巴結(jié)而言，診斷NLPHL必須謹(jǐn)慎。NLPHL較少累及骨髓，臨床IV期患者的預(yù)后往往較差[1]。臨床上NLPHL常表現(xiàn)為惰性，但是其復(fù)發(fā)率高于CHL。因?yàn)槎鄶?shù)NLPHL患者是死于治療相關(guān)的綜合癥而不是死于淋巴瘤，所以CHL的治療方法較為激進(jìn)而NLPHL的治療原則相對(duì)保守[2]。各型霍奇金淋巴瘤治療原則的差別，使得對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確的次級(jí)分類尤為重要。

1NLPHL的大體和鏡下特征

大體檢查：受累淋巴結(jié)呈典型的結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)質(zhì)地堅(jiān)硬，具有均質(zhì)性，外觀呈灰白色。鏡檢：低倍鏡下，淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)常常因被較大的、互相連接的結(jié)節(jié)替代而消除，常可見殘余的正常的被壓縮的淋巴結(jié)邊緣（圖1A，B）。與CHL不同，NLPHL的結(jié)節(jié)之間較少硬化，但是長(zhǎng)時(shí)間的損傷亦可導(dǎo)致結(jié)節(jié)間硬化。大結(jié)節(jié)常常被T細(xì)胞浸潤(rùn)，而T細(xì)胞浸潤(rùn)結(jié)節(jié)在其它一些少見的組織學(xué)亞型可能并不明顯[3]；高倍鏡下，NLPHL的結(jié)節(jié)主要由小B淋巴細(xì)胞和數(shù)量不等的大的異型性細(xì)胞構(gòu)成，其間可見上皮樣組織細(xì)胞。大細(xì)胞具有分葉狀核，偶爾可與經(jīng)典的R-S細(xì)胞相似。傳統(tǒng)上，NLPHL的腫瘤性細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞（LH細(xì)胞），現(xiàn)在的觀點(diǎn)則認(rèn)為它們都是B細(xì)胞。由于其細(xì)胞核形狀怪誕，與爆米花仁相似，因此被稱為爆米花細(xì)胞（popcorn cells）。現(xiàn)如今，它們被稱之為淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型細(xì)胞或LP細(xì)胞（圖1C）。

2NLPHL的免疫表型

除了典型的形態(tài)學(xué)特征外，免疫組化在診斷NLPHL時(shí)很有幫助。最為有效的免疫組化套餐包括CD3、CD20、CD15、CD30和CD45。對(duì)于典型病例，低倍鏡下可見大結(jié)節(jié)呈CD20染色陽(yáng)性（圖1D），CD20陽(yáng)性的結(jié)節(jié)可有效排除結(jié)節(jié)硬化性霍奇金淋巴瘤。高倍鏡下，CD20和CD45主要標(biāo)記LP細(xì)胞（圖1E）。LP細(xì)胞對(duì)CD30染色陰性（一些少見亞型由于CD30是一個(gè)激活的標(biāo)記物而可能染色陽(yáng)性）。CD15在LP細(xì)胞亦不表達(dá)。CD3陽(yáng)性細(xì)胞常環(huán)繞LP細(xì)胞，構(gòu)成所謂的T細(xì)胞玫瑰花環(huán)（圖1F）。

圖1結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型霍奇金淋巴瘤

A. 低倍鏡下NLPHL大的結(jié)節(jié)結(jié)構(gòu)（×40）；B. 示邊緣被壓縮的殘余的未被累及的淋巴結(jié)（×40）；C. 高倍鏡下示LP細(xì)胞（×400）；D. CD20顯示相互交聯(lián)的大的B細(xì)胞結(jié)節(jié)（×40）；E. CD20標(biāo)記小B細(xì)胞和LP細(xì)胞（×400）；E. CD3陽(yáng)性T細(xì)胞圍繞LP細(xì)胞形成所謂的玫瑰花環(huán)結(jié)構(gòu)（×400）。

3NLPHL的鑒別診斷

3.1生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化濾泡增生生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化（PTGC）臨床和組織學(xué)特征與NLPHL相似。PTGC是一種反應(yīng)性現(xiàn)象，常見于兒童。PTGC一度被認(rèn)為是NLPHL的前體，但多數(shù)PTGC患者在5年后并沒有進(jìn)展為NLPHL。然而，PTGC可表現(xiàn)出與NLPHL同樣的淋巴結(jié)結(jié)節(jié)。因此，對(duì)于含有PTGC的大的淋巴結(jié)結(jié)節(jié)必須排除其惡性可能。

低倍鏡下，PTGC的增生性濾泡由于含有非腫瘤性套細(xì)胞而和NLPHL相似。但是，PTGC的增生性濾泡呈現(xiàn)為擴(kuò)散性結(jié)節(jié)，而這種現(xiàn)象在NLPHL少見。偶爾，NLPHL可混有生發(fā)中心退行性轉(zhuǎn)化。除此之外，高倍鏡下PTGC的結(jié)節(jié)不含有LP細(xì)胞。免疫組化，PD-1可標(biāo)記PTGC的結(jié)節(jié)和濾泡間的T細(xì)胞。另外，PTGC中無(wú)T細(xì)胞玫瑰花環(huán)[4]。

3.2濾泡性淋巴瘤（旺熾變型）NLPHL可與濾泡性淋巴瘤的少見組織學(xué)變型相似。濾泡性淋巴瘤的腫瘤性濾泡可被套細(xì)胞浸潤(rùn)而形成溶解現(xiàn)象，構(gòu)成與花相似的鏡下觀，因此具有該形態(tài)的濾泡性淋巴瘤被稱之為旺熾變型。雖然該種組織學(xué)亞型并無(wú)預(yù)后和治療意義，但增加了識(shí)別的困難并且易與其它一些病變相混淆。低倍鏡下，濾泡性淋巴瘤旺熾變型與NLPHL或PTGC在形態(tài)上極為相似，但是高倍鏡下濾泡性淋巴瘤旺熾變型無(wú)LP細(xì)胞。免疫標(biāo)記有助于三者鑒別，濾泡性淋巴瘤的中性細(xì)胞和中心母細(xì)胞CD10、bcl-6和bcl-2陽(yáng)性。

3.3富于淋巴細(xì)胞的CHL（LRCHL）CHL包括結(jié)節(jié)硬化型CHL、LRCHL、混合細(xì)胞型CHL和淋巴細(xì)胞縮減型CHL。在這些亞型中，富于淋巴細(xì)胞的CHL最易與NLPHL相混淆，難以鑒別。在一些回顧性研究中，也有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)許多霍奇金淋巴瘤診斷中存在錯(cuò)誤分類[5]。與大部分CHL的亞型不同，LRCHL的小B淋巴細(xì)胞在和小T淋巴細(xì)胞相比較時(shí)占有優(yōu)勢(shì)，這一組織學(xué)特征是區(qū)分NLPHL與LRCHL的重要依據(jù)。典型的LRCHL結(jié)節(jié)含有生發(fā)中心，其腫瘤性R-S細(xì)胞主要見于擴(kuò)張濾泡的套區(qū)，而典型的NLPHL并沒有明顯的殘余生發(fā)中心。相反，NLPHL常常含有大的結(jié)節(jié)，而LRCHL的結(jié)節(jié)較小且不規(guī)則，有時(shí)可見蟲蛀樣形態(tài)。

LRCHL的R-S細(xì)胞在形態(tài)上可與LP細(xì)胞相似。對(duì)于形態(tài)學(xué)鑒別診斷困難的病例，免疫表型表達(dá)譜的識(shí)別顯得尤為重要。LRCHL的R-S細(xì)胞CD30陽(yáng)性（圖2A）且常常表達(dá)CD15（圖2B）。CD20表達(dá)弱陽(yáng)性，與CD30表達(dá)相比缺乏一致性。對(duì)于鑒別困難的病例，可附加其它一些免疫標(biāo)記物來(lái)進(jìn)一步區(qū)分CHL和NLPHL（表1）。鑒別診斷的意義在于其治療和預(yù)后不同。

圖2富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤

A. 示CD30染色陽(yáng)性的R-S細(xì)胞（×400）；B. 示CD15染色陽(yáng)性的R-S細(xì)胞（×400）。

3.4 T細(xì)胞/富于組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤（THRLBCL）THRLBCL是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤，主要見于男性患者。患者的臨床分期高，常有全身系統(tǒng)性癥狀。由于其治療和預(yù)后與NLPHL顯著不同，因此需對(duì)其進(jìn)行精確分類。

當(dāng)NLPHL病例的T細(xì)胞比B細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)時(shí)，容易和THRLBCL相混淆，存在診斷陷阱。特別是老年患者，容易出現(xiàn)T細(xì)胞浸潤(rùn)B細(xì)胞結(jié)節(jié)并使結(jié)節(jié)結(jié)構(gòu)斷裂，此時(shí)二者的鑒別非常困難。在切除的活檢標(biāo)本中，富于T細(xì)胞的區(qū)域常與結(jié)節(jié)性區(qū)域共存，因此易于識(shí)別并能恰當(dāng)?shù)貧w類為NLPHL。該形態(tài)過去被稱之為具有彌散區(qū)域的NLPHL，而現(xiàn)在則被稱之為結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型霍奇金淋巴瘤，THRLBCL樣。這種形態(tài)不能稱為THRLBCL，因?yàn)椴痪哂星忠u性的臨床生物學(xué)行為[6]。

在小的活檢標(biāo)本中（包括細(xì)針穿刺標(biāo)本），對(duì)NLPHL和THRLBCL進(jìn)行鑒別診斷是非常危險(xiǎn)的，因?yàn)樵谛』顧z標(biāo)本中，NLPHL的彌散區(qū)域可能主要表現(xiàn)為浸潤(rùn)的小T淋巴細(xì)胞，只是偶爾可見大細(xì)胞。在NLPHL，CD20標(biāo)記大的LP細(xì)胞和混合的數(shù)量不等的小B淋巴細(xì)胞，而對(duì)于THRLBCL，大量的背景小B淋巴細(xì)胞并不常見。CD21可顯示纖細(xì)的殘余的濾泡樹突狀細(xì)胞的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而這些網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是較早的NLPHL的結(jié)節(jié)殘余物。表2列舉了THRLBCL和NLPHL鑒別診斷的免疫組化套餐[6]。總之，由于這些特點(diǎn)并不是絕對(duì)確定，所以對(duì)細(xì)針穿刺活檢標(biāo)本進(jìn)行THRLBCL診斷時(shí)要非常謹(jǐn)慎，因?yàn)檎`診的可能性較大。

3.5轉(zhuǎn)化對(duì)于少數(shù)患者，由于NLPHL可進(jìn)一步向大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化而導(dǎo)致疾病過程更為復(fù)雜。長(zhǎng)期的隨訪研究表明，其轉(zhuǎn)化率高達(dá)14%[7，8]。過去，不論是THRLBCL還是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤都可被認(rèn)為是NLPHL轉(zhuǎn)化的形態(tài)學(xué)亞型。現(xiàn)在，當(dāng)一個(gè)患者具有NLPHL病史而再次被診斷為THRLBCL，那么這個(gè)診斷很可能是錯(cuò)誤的，最可能的正確診斷應(yīng)為具有THRLBCL樣區(qū)域的NLPHL。雖然NLPHL轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤并不常見，但是當(dāng)腫瘤中出現(xiàn)大片的大細(xì)胞時(shí)，應(yīng)診斷為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤而不是NLPHL。發(fā)生轉(zhuǎn)化的患者需要更為激進(jìn)的化學(xué)治療。一些研究表明，NLPHL的預(yù)后優(yōu)于新生或轉(zhuǎn)化的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤[9，10]。

總之，NLPHL是霍奇金淋巴瘤的少見亞型，具有獨(dú)特的臨床、組織學(xué)和免疫表型特征。由于該病較少見，所以診斷上常常存在一定困難。仔細(xì)觀察形態(tài)學(xué)特征對(duì)診斷最有意義，尤其是低倍鏡下的組織學(xué)形態(tài)很有特征。另外，免疫組化和臨床病史能夠幫助我們進(jìn)一步確認(rèn)組織學(xué)上的第一印象并對(duì)該型霍奇金淋巴瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分類。

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編輯/哈濤