強心藥物左西孟旦的合成綜述

摘要：左西孟旦是新一代鈣增敏劑類強心藥物，具有獨特的雙重作用機制，其在臨床上得到越來越廣泛的應用，市場前景廣闊，本文綜述了左西孟旦的合成方法，并對各種方法進行了比較分析，總結出各自的優缺點。

關鍵詞：強心藥物；左西孟旦；合成

中圖分類號：R972+1文獻標識碼：B左西孟旦(levosimendan)商品名：Simdax，法國Orion公司研制開發，于2000年10月在瑞典首次上市，化學名：中文名：(R)-(-)-[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]-亞肼基]丙二腈，分子式：C14H12N6O。左西孟旦是鈣增敏劑類強心藥物，具有獨特的雙重作用模式，能改善心臟泵血功能[1]，在心肌缺血和再灌注損傷時具有保護心臟作用，現有的臨床循證醫學證據均表明左西孟旦能有效改善失代償性心力衰竭的臨床癥狀，具有廣闊的發展前景[2]。目前，國內外對左西孟旦的研究異常活躍，但對其合成報道還不多。本文綜述了左西孟旦的合成方法，并對各種方法進行了比較分析，總結出各自的優缺點。

1 以乙酰苯胺為原料

Kato[3]等人以乙酰苯胺為原料，經傅克酰化反應得到4-丙酰基乙酰苯胺，再與甲醛進行Mannich反應、季銨化、氰化、水解、環合反應制得關鍵中間體1（6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮）。國內張麗娟[4]采用該路線得到關鍵中間體1后，再采用L-酒石酸進行拆分、重氮化反應、與丙二腈加成得到目標產物左西孟旦，總收率為18.4%。該路線需使用毒性較強的氰化物和昂貴不易得的碘甲烷，缺乏實驗操作性和經濟性。

孟繁浩[5]等人以乙酰苯胺為起始原料，與丙酰氯在二硫化碳，無水AlCl3條件下，攪拌回流反應后得到4-丙酰基乙酰苯胺，經溴化后得到4-（2-溴丙酰基）-乙酰苯胺，再與丙二酸二乙酯在氫化鈉條件下縮合，再經脫羧，環合得關鍵中間體1，再經拆分、重氮化、加成反應得目標產物，總收率達18.9%。該工藝避免了使用劇毒品氰化鉀和價格較高的碘甲烷，但合成過程中使用易燃易爆的二硫化碳和氫化鈉，強腐蝕性的溴和較昂貴的二苯醚為溶劑，不利于工業化生產。

鄭士才[6]等人以乙酰苯胺與2-氯丙酰氯為起始原料，經傅克酰化，縮合，水解脫羧及環合得到關鍵中間體1。該路線與路線一、二相比減少了一步反應，不用氰化物、溴、氫化鈉等危險有害物質，簡化了操作，降低了成本，適合工業化生產，收率64.6%（中間體1的收率）。

許佑君[7]等人以乙酰苯胺和3-氯-2-甲基丙酰氯為起始原料，在AlCl3的催化反應下得到4-(3-氯-2-甲基丙酰基)乙酰苯胺，再在堿性條件下與氰化物反應，水解，環合得到中間體1。該合成路線較短，反應條件溫和，但3-氯-2-甲基丙酰氯來源困難，且需使用劇毒物質氰化物。

FrancisJ.[8]等人以乙酰苯胺和康檸酸酐為起始原料經酰化反應、還原、環合和水解等反應得中間體1，該合成路線比較短，但是反應原料康檸酸酐價格較貴，同時鋅還原還無法用于大規模的生產使用。

另有報道：Franklin[9]等以乙酰苯胺和光學純的（R）-(-)-2-氯丙酰氯為起始原料，通過傅克酰化反應、水解脫羧、烴基化、鈀碳催化氫化、脫羧、環合合成具有光學活性的中間體2，該路線與傳統的拆分方法相比節約了原料，具有一定的經濟性，但路線中需使用性質不穩定和昂貴的氫化鈉，以及需要柱層析來進行后處理，陳桂榮[10]對該路線進行條件優化，使用甲醇鈉替代氫化鈉，使用重結晶方法替代柱層析，收率略低于文獻，但簡化試驗操作，提高了試驗安全性。

2 以氯苯為起始物料

Austel[11]等人報道，以氯苯為起始原料，經酰化反應、羰基α-位溴代、烴化、水解、脫羧、氨化、環合等反應得關鍵中間體1。該合成路線較長，且存在氨化反應需要使用高壓釜，反應條件比較苛刻。

3 以衣康酸為原料

孫建[12]等人以衣康酸為原料，與甲醇酯化反應生成β-衣康酸單甲酯，再經催化氫化生成3-甲基琥珀酸單甲酯，然后與氯化亞砜反應生成酰氯再與乙酰苯胺反應生成3-對乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯，生成物經過水解，環合，得到關鍵中間體1。該反應路線，6步反應總收率為65.7%，改進后的方法具有收率高﹑操作簡單及反應條件溫和等優點。

綜上所述，現有的左西孟旦的合成路線基本上是以合成中間體1或具有光學活性的中間體2為目標，而合成的難點在于:4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基的引入，如何經濟合理的解決該問題，將是左西孟旦工業化的關鍵，另外，現有的光學活性的關鍵中間體2的合成方法主要為通過L-酒石酸或D-酒石酸拆分關鍵中間體1而來[5，13]，其經濟性有待于提高，期待能夠通過手性合成的方法解決該問題。

參考文獻：

［1］程小敏，馬淑梅.左西孟旦治療心力衰竭的臨床應用及安全性評價［J］.實用藥物與臨床，2009，12(2):125－126.

［2］常翠娥，史愛欣，胡欣，等.新型鈣增敏劑的研究進展［J］.中國新藥雜志，2010，19(1):28-32.

[3]KatoT，KiyamaM，OsawaM.Preparationofopticallyactive6-(4-aminophenyl)-4，5-dihydro-5-methy-l，3(2H)-phridazinoneasanintermediateforplateletaggregationinhibitor[P]JP:10109977，1998-04-28.

［4］張麗娟，宋宏銳，王玉玲，等.6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫-3(2H)-噠嗪酮的拆分及左西孟旦的合成［J］.沈陽藥科大學學報，2004，21(1):22－23.

［5］孟繁浩，劉翔宇，劉雅茹，等.新型抗心力衰竭藥左西孟旦的合成［J］.化學與生物工程，2006，23(12):50－51.

［6］鄭世才，謝艷，呂延文，等.左西孟旦中間體6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氫-3（2H）-噠嗪酮的合成新方法［J］.中國新藥雜志，2011，20（6）：553-556.

［7］許佑君，趙圣印，汪志超，等.強心藥匹莫苯單水合物新合成方法研究［J］合成化學，1997，7(2）：194-197.

[8]FrancisJ.McEvoy，GeorgeR.Allen，etal.6-(Substitutedphenyl)-5-substituted-4，5-dihydro-3(2H)-pyridazinones.Antihypertensiveagents[J]JMedChem，1974，17，281-2860.

[9]FranklinF.Owinsgs，MargaretFox，ConradJ.Kowalski，etal.AnEnantioselectiveSynthesisofSKF93505，aKeyIntermediateforPreparingCardiotonicAgents[J].JOrgChem，1991，56：1963-1966.

[10]陳桂榮.鈣增敏劑左西孟旦的合成［D］.沈陽藥科大學碩士學位論文，2006－06.

[11]AustelVolkhard，HeiderJachim，EberleinWolfgang，DiederenWill，HaarmannWalter.PyridazinoneSubstitutedBenzinmiDazoles[P]US:4361563，1992，11，30.

［12］孫建，姜鵬飛，韓靜，等.左西孟旦中間體6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氫-3（2H）-噠嗪酮的合成工藝改進［J］.精細化工中間體，2012，42（6）：42-44.

［13］陳桂榮，陳玉彬.鈣增敏劑-左西孟旦的合成［J］.化學工程與裝備，2011，(3):23.

編輯/許言