BDNF對海馬LTP作用的研究進展與分析

摘要：近年來對BDNF在長時程增強（LTP）過程中突觸可塑性變化所涉及的分子機制的研究成果不斷出現，越來越多的新研究結果表明BDNF與LTP有著密切聯系，并通過調節LTP來影響學習和記憶。鑒于此情況，本文重點關注了BDNF與長時程增強關系研究領域的最新進展，并對與其相關的疾病以及可能的治療策略進行了總結。

關鍵詞：BDNF；LTP；學習記憶功能障礙近年來，神經生物學的研究表明，神經元突觸塑性不僅是學習與記憶的神經基礎，也與某些學習記憶功能障礙性疾病有著密切的關系。而長時程增強（long term potentiation，LTP）則是研究突觸可塑性及學習記憶的一種良好模型[1]。研究發現，LTP的產生涉及部分特定基因的表達和蛋白質產物的合成，在此過程中，腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）不僅參與長時程增強的誘導、維持以及突觸結構修飾等突觸可塑性變化，還能參與多種學習記憶的過程（E. J. Huang等，2001）。

1 BDNF是海馬中產生L-LTP時的重要表達蛋白

BDNF是由德國神經生物學家Barde等人1982年首次從豬腦中分離純化出的一種能促進神經生長活性的蛋白質。近年來的大量研究表明，BDNF在海馬LTP及相關神經元突觸塑性過程中有著顯著的調節作用，BDNF是海馬中產生L-LTP時的重要表達蛋白。

海馬LTP分為早期LTP（E-LTP）和晚期LTP(L-LTP)，與E-LTP不同，L-LTP需要合成新的蛋白質（P.Calabresi等，2002）。L-LTP的產生與多種激酶的激活有關，隨后一些組成性傳導轉錄因子如環磷酸腺苷反應成分結合蛋白（CREB）會被磷酸化，與此同時某些可能導致神經元結構和功能變化的下游基因被激活并開始進行轉錄（J. GrΦnli等，2006），BDNF被有些學者證明是一種因L-LTP產生而激活的下游基因轉錄表達生成的一種二聚體小分子蛋白質。不斷有研究結果表明，對BDNF轉錄表達的阻斷將會導致LTP受到影響。在雜合BDNF敲除小鼠身上進行的實驗表明，經處理后的小鼠產生L-LTP的能力存在明顯的缺陷，但當對其注射外源性BDNF時，這種L-LTP方面的缺陷又可以得到補償。進一步實驗表明，在蛋白質的合成被完全阻斷時，注射外源BDNF能夠避免海馬中的L-LTP被阻斷（B.Lu、P.T.Pang等，2005），而用BDNF抑制劑TrkB-Fc或TrkB抗體對大鼠腦海馬切片進行處理均可抑制L-LTP。有人證實TrkB 基因敲除的小鼠L-LTP 的產生會遭到破壞。從以上實驗結果可見，BDNF若被阻斷，則LTP會受損，BDNF對LTP的形成是不可或缺的。

2 BDNF對E-LTP到L-LTP的轉化過程具有調節作用

研究表明，BDNF作為在L-LTP過程中表達的一種重要蛋白質產物，其自身及其前體在E-LTP到L-LTP過程中也起著重要的調節作用（H.Kang等，1997）。proBDNF是成熟神經營養因子mBDNF（mature BDNF）的前體，已有研究發現，一種叫tPA的胞外蛋白酶能夠將海馬中proBDNF轉變為mBDNF，從而使E-LTP向L-LTP進行轉化，而當蛋白質合成被阻斷時，注射mBDNF仍可使E-LTP轉化為L-LTP，可見mBDNF是該轉化過程中的有效活性物質。這項研究既揭示了BDNF在E-LTP向L-LTP轉化過程中分子層面上發生的變化，也對BDNF及其前體功能關系的研究有著重要的價值。

3 BDNF與學習記憶功能障礙性疾病

目前，許多學者認為，長時記憶（LTM）產生的基礎很可能是LTP。而BDNF通過調節LTP能對學習與記憶發揮作用 [2]。因此，對BDNF的研究不僅可以使我們更深入地了解學習和記憶的機制，其在醫學上也有著非同尋常的應用價值。目前的許多研究已經證明，人的多種學習與記憶功能障礙性疾病與BDNF有著直接或間接的關系。比如，阿爾茨海默癥等疾病可能與BDNF所驅動的信號傳導失調有關[3]。研究者發現在老年性癡呆患者腦組織中的某些區域BDNFmRNA和BDNF蛋白質含量降低，也表明了老年性癡呆與BDNF存在一定程度的相關。抑郁癥的發生也與BDNF的表達能力下降有關，已有研究發現BDNF基因Val66Met多態性與抑郁癥存在關聯，核苷酸多態性導致BDNF第66位纈氨酸置換為甲硫氨酸(Val66Met)，而研究發現帶有Val等位基因的人群抑郁癥易感性明顯升高。

綜上所述，BDNF作為一種重要的神經營養因子，不僅在神經元發育過程中扮演了重要的角色，在突觸塑性及長時程增強（LTP）中也有重要作用。 相信隨著研究的進一步深入， BDNF對LTP及學習記憶的作用機制將會逐步闡明，同時來自臨床方面的研究與應用將會為學習記憶功能障礙性疾病患者帶來治療的福音。

參考文獻：

[1]Abraham W C，Williams J M.Properties and mechanisms of LTP maintenance[J].The Neuroscientist，2003，9:463-474.

[2]陳燕.神經元的突觸可塑性與學習和記憶[J].生物化學與生物物理進展，2008，35:610-619.

[3]伊鳴.阿爾茨海默病中腦源性神經營養因子及其受體的變化[J].國外醫學，老年醫學分冊，2001，22:197-198.編輯/許言