尿酸在心腎代謝綜合征的作用

摘要：血清尿酸水平已被證實與肥胖，高血壓，心血管疾病和腎臟疾病，以及心腎代謝綜合征（CRS）密切相關(guān)。升高的血清尿酸水平可引起血管內(nèi)皮功能障礙，血管硬化，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的異常激活，增強氧化應(yīng)激和非特異性免疫和炎癥反應(yīng)。這些異常，進而促進血管，心臟和腎臟的纖維化以及相關(guān)的功能異常。小規(guī)模的臨床試驗表明，降尿酸療法可以有利于患者，然而，對無癥狀的高尿酸血癥的治療仍缺乏共識。

關(guān)鍵詞：尿酸；心腎代謝綜合征

目前，有超過50%的成年人體重狀態(tài)是超重或肥胖，而超過13億兒童呈現(xiàn)肥胖。肥胖與心腎代謝綜合征（CRS），心血管疾病（CVD）和慢性腎臟疾病（CKD）的發(fā)病率增加密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，高尿酸血癥可能是與CRS的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的一個重要因素。瑞典藥劑師卡爾·威廉·席勒1776年在膀胱結(jié)石發(fā)現(xiàn)尿酸存在。隨后報告顯示血清尿酸水平與痛風(fēng)、高血壓、慢性腎臟病之間的關(guān)系。尿酸水平的升高已證實與炎癥，氧化應(yīng)激，胰島素抵抗，血糖代謝障礙，內(nèi)皮功能障礙，血管，腎臟和心臟的耐受程度，心臟舒張功能不全，腎小球濾過和蛋白尿相關(guān)。

1尿酸與心血管疾病

多項研究提示高尿酸血癥與高血壓相關(guān)，尤其在原發(fā)性高血壓發(fā)病機制中。研究中，在未治療的高血壓患者中高尿酸血癥占25%～40%，在惡性高血壓中占75%。3000多名參與者，進行隨訪4年，從而提出血清尿酸水平是高血壓發(fā)病率和縱向進展的獨立預(yù)測因素[1]。此外，34%的人尿酸水平≥5.5 mg/dl，相對于參與者尿酸水平<5.5 mg/dl，有2.03倍血壓升高的幾率。在112例高血壓患者中，其中60例為非杓型高血壓，同樣具有較高的血清尿酸水平[3]。這種血壓未下降模式也與肥胖，鹽敏感性、CRS和腎臟疾病相關(guān)。

2尿酸與慢性腎臟病

動物模型和流行病學(xué)證實尿酸可加速腎臟疾病的進展。在慢性腎臟病的動物模型，高尿酸血癥導(dǎo)致蛋白尿增加和腎功能衰竭以及相關(guān)的腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。流行病學(xué)研究已經(jīng)表明，高尿酸血癥是腎功能不全患者和高血壓，糖尿病和慢性腎病患者的獨立危險因素。CRS與CKD（定義為腎小球濾過率<60 ml/min/1.73m2），微量白蛋白尿密切相關(guān)。尿酸水平增加慢性腎臟病的風(fēng)險，從而增加CRS的發(fā)生。最近進行的一項瑞士5000余人口學(xué)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，年齡在35～75歲，血尿酸水平無論對于在男性和女性，都是慢性腎臟病的獨立危險因素[3]。

3尿酸在心腎綜合征中細(xì)胞與分子損傷的機制

3.1脂肪細(xì)胞功能障礙，誘導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗 在心腎綜合征和2型糖尿病中，胰島素抵抗起到了重要的作用。對高胰島素血癥的非糖尿病患者11年隨訪，進行動脈粥樣硬化風(fēng)險的社區(qū)研究，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是獨立危險因素[5]。脂肪細(xì)胞異常表達(dá)基因會導(dǎo)致脂肪組織脂類分解增加，分泌的細(xì)胞因子。尿酸的單核細(xì)胞誘導(dǎo)趨化蛋白質(zhì)表達(dá)上調(diào)，增加脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤，引起促炎反應(yīng)[6]。

3.2血管周圍脂肪組織，血管內(nèi)皮功能障礙和血管硬化 除了內(nèi)臟脂肪組織功能紊亂，血管周圍脂肪組織也大大加重了炎癥、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙和血管硬化。血管周圍脂肪組織在瘦型小鼠可保護血管，但在肥胖小鼠失去了保護作用。在肥胖血管周圍脂肪組織，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞顯著浸潤已證明是與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。尿酸升高會導(dǎo)致這些與CRS相關(guān)的脂肪組織異常。

3.3 Toll樣受體信號激活和炎癥反應(yīng) 除了免疫細(xì)胞分化和免疫調(diào)節(jié)障礙，激活Toll樣受體（TLR）-4，尿酸還可通過其他的TLR造成免疫激活和炎癥反應(yīng)。有證據(jù)表明，通過IL-1β激活炎性物質(zhì)，可導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病。在嚙齒類動物模型，尿酸酶基因被敲除，顯示出廣泛的腎小管損傷，并出現(xiàn)結(jié)晶沉積，幾周內(nèi)出現(xiàn)腎功能衰竭和死亡。然而，與晶體損傷無關(guān)的實驗也已經(jīng)證明，高尿酸血癥可導(dǎo)致高血壓和腎損傷的膠原沉積，巨噬細(xì)胞浸潤和間質(zhì)纖維化。

3.4 RAAS激活，內(nèi)皮功能障礙和血管硬化 RAAS系統(tǒng)異常活化和脂肪組織、血管和腎臟的RAAS的激活作用已越來越多地被認(rèn)為是導(dǎo)致肥胖和糖尿病心血管和腎臟損傷一個重要因素。除了對血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮的直接影響，通過巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的極化間接影響血尿酸升高。此外，血管緊張素Ⅱ-醛固酮分泌增加通過血管周圍的脂肪會導(dǎo)致血管炎癥和血管功能的損害。同時，升高的尿酸可促使RAAS在血管組織和腎臟激活。

3.5氧化應(yīng)激的作用 活性氧，一氧化氮參與的氧化應(yīng)激反應(yīng)在在血管內(nèi)皮功能障礙，動脈硬化，心臟舒張功能受損，高血壓和慢性腎臟病中扮演重要角色。血管活性物質(zhì)和血管周圍脂肪細(xì)胞因子可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)血管功能和血管硬化。血管緊張素Ⅱ和醛固酮也可通過先天和后天免疫和炎癥介導(dǎo)的氧化應(yīng)激間接引起胰島素抵抗。因此，尿酸升高可通過這些額外的機制促進CRS的發(fā)生。

4結(jié)論

有越來越多的證據(jù)表明，在心腎綜合征，2型糖尿病，心血管疾病和慢性腎病的發(fā)病機制中的作用中，尿酸扮演著重要角色。其機制包括誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，激活RAAS系統(tǒng)，異常免疫以及胰島素抵抗等。雖然幾個小的臨床試驗顯示降低血清尿酸的有利影響，但目前仍無大樣本的臨床數(shù)據(jù)提示適當(dāng)?shù)闹委熃的蛩嶂委煏?dǎo)致更好的結(jié)果，仍需要更大型的隨機對照試驗來確定降尿酸治療是否有益這類患者，才能帶來更多的臨床獲益。

參考文獻：

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編輯/肖慧