咳嗽變異性哮喘

咳嗽變異性哮喘（（cough variant asthma，CVA））慢性咳嗽常見(jiàn)的病因之一[1]，其臨床特點(diǎn)是咳嗽持續(xù)或反復(fù)發(fā)作超過(guò)4w，少痰或無(wú)痰，晝夜均有咳嗽，運(yùn)動(dòng)時(shí)、感冒時(shí)、吸入冷空氣后咳嗽加重，肺功能檢查可發(fā)現(xiàn)可逆性氣道阻塞，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性具有診斷意義，往往有個(gè)人或家族過(guò)敏史。目前認(rèn)為，兒童中約30%的干咳是由CVA引起，而CVA患者中部分可發(fā)展成典型的哮喘，故認(rèn)為CVA是典型哮喘的前驅(qū)狀態(tài)[2]。

1發(fā)病機(jī)理

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CVA與哮喘發(fā)病機(jī)理十分相同，99～100%的患者表現(xiàn)為持續(xù)的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性（AHR），但比典型哮喘程度為輕，其氣道痙攣多發(fā)生于末梢氣道，因而無(wú)或很少聞及哮鳴音，而哮喘的氣道痙攣發(fā)生于小氣道，常伴有肺內(nèi)哮鳴。咳嗽的產(chǎn)生可能與氣道炎癥和氣道平滑肌收縮刺激咳嗽反射感受器有關(guān)，也有認(rèn)為，并無(wú)明顯的平滑肌痙攣[3]。

2我國(guó)CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)

①咳嗽持續(xù)或反復(fù)發(fā)作>4w，痰少，運(yùn)動(dòng)后加重，但無(wú)喘息發(fā)作；②癥狀多發(fā)生于零晨、夜間或就寢時(shí)；③季節(jié)性發(fā)病或接觸刺激性氣味即出現(xiàn)憋氣、嗆咳難忍等癥狀；④支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性和（或）PEF每日變異率（連續(xù)監(jiān)測(cè)1～2w）≥20%；⑤經(jīng)抗生素及對(duì)癥治療>2w癥狀無(wú)改善，而抗過(guò)敏及支氣管擴(kuò)張劑有效；⑥除外其他疾病引起的慢性咳嗽；⑦伴有下列一項(xiàng)或多項(xiàng)變態(tài)反應(yīng)性疾病或病史：有過(guò)敏性鼻炎或過(guò)敏性皮炎史，外周血嗜酸細(xì)胞（EOS）增高或血清IgE>200ug/ml，痰中發(fā)現(xiàn)大量的EOS，皮膚過(guò)敏原試驗(yàn)陽(yáng)性，有哮喘家族史[4]。

3鑒別診斷

3.1典型哮喘 有報(bào)道CVA與哮喘組氣道阻力均顯著高于健康組，但哮喘組高于CVA組近1倍，組胺激發(fā)試驗(yàn)也有相同結(jié)果。提示氣道阻力，對(duì)鑒別典型哮喘與CVA，了解預(yù)后，指導(dǎo)臨床有重要意義。

3.2慢性阻塞性肺病（COPD） 研究發(fā)現(xiàn)： ①僅13.5%的COPD患者發(fā)現(xiàn)有AHR，而CVA是100%；②前者吸入乙酰甲膽導(dǎo)致AHR的濃度是后者5倍，說(shuō)明前者AHR程度明顯低于后者；③緩解期COPD組呼氣流量指標(biāo)（PEF、MMED、FEV1/FVC%）仍均顯著降低，而緩解期CVA組此類(lèi)指標(biāo)基本正常，與健康人無(wú)顯著差異（P>0.05）。提示COPD呼吸流量指標(biāo)受限明顯高于CVA，而且是不可逆的。

3.3胃食道返流病（GERD） 是由于胃內(nèi)容物頻繁逆流入食管，刺激咽喉部而引起干咳，伴有反復(fù)性喘息、陣發(fā)性呼吸困難等氣道高反應(yīng)性癥狀。GERD的特點(diǎn)是好夜間發(fā)作，以喘息性咳嗽為主，肺內(nèi)可聞及干、濕啰音。該病與哮喘關(guān)系密切，其可能的發(fā)病機(jī)理：①食道內(nèi)有酸受體，受迷走神經(jīng)的支配，返流入食道的胃酸通過(guò)酸受體使迷走神經(jīng)興奮，產(chǎn)生氣道收縮，但這種作用微弱，不可能單獨(dú)致病；②食道內(nèi)酸刺激和其他刺激共同作用產(chǎn)生氣道收縮，同時(shí)氣道對(duì)組胺、乙酰膽堿等介質(zhì)所致的氣道收縮敏感性明顯升高；③通過(guò)返流入食管的胃酸進(jìn)一步進(jìn)入氣道，這一作用對(duì)肺功能的影響增大，直接的化學(xué)刺激和化學(xué)炎癥致氣道收縮，產(chǎn)生哮喘[5]。結(jié)合24h食管PH監(jiān)測(cè)陽(yáng)性，H2拮抗劑、胃腸動(dòng)力藥及質(zhì)子泵抑制劑治療有效，激素和支氣管擴(kuò)張劑治療無(wú)效，上述特點(diǎn)可與CVA鑒別。

3.4后鼻道分泌物下滴綜合征（PNDS） 是由于上呼吸道感染，如感冒、鼻炎、鼻竇炎等形成的鼻腔分泌物經(jīng)后鼻道流入咽后壁，刺激咽后部所引起的反射性咳嗽。臨床特點(diǎn)是慢性咳嗽、伴或不伴咳痰，咳嗽以夜間和清晨為重。同時(shí)，患兒有鼻塞，感到似乎有東西滴入咽后壁，需要經(jīng)常清嗓。多因病毒感染、過(guò)敏性和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎引起。PNDS的咳嗽可能由含有炎性介質(zhì)的分泌物刺激咽喉部的咳嗽反射感受器而引起，H1受體拮抗劑對(duì)約60%的患者有效，若同時(shí)加用激素局部用藥可提高療效[6]。

3.5支氣管內(nèi)膜結(jié)核 其臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽，伴有低熱、盜汗、消瘦等結(jié)核中毒癥狀，痰中易查到抗酸桿菌，胸片可見(jiàn)有原發(fā)性病灶，肺功能多數(shù)正常，激素治療可使結(jié)核灶擴(kuò)散，支氣管擴(kuò)張劑無(wú)效，抗結(jié)核治療有效。

3.6過(guò)敏性咳嗽 是一種特發(fā)性過(guò)敏性疾病，臨床特點(diǎn)為干咳、不伴喘息及呼吸困難，氣道反應(yīng)性正常，胸部X線檢查亦正常，不會(huì)發(fā)展成為哮喘，但可有其他過(guò)敏性疾病伴隨。治療以糖皮質(zhì)激素和抗過(guò)敏藥為主，無(wú)需使用支氣管擴(kuò)張劑。

3.7血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 它引起的咳嗽是藥物反應(yīng)且與計(jì)量無(wú)關(guān)，可能是ACE受抑制后體內(nèi)的激肽、P物質(zhì)、組胺、神經(jīng)肽Y積聚和PGE2合成增加，刺激氣道內(nèi)的C神經(jīng)纖維感受器所引起。發(fā)病率約為0.2～5.3%。其特點(diǎn)是應(yīng)用該類(lèi)藥物數(shù)周～數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)干咳為主，停藥后1w內(nèi)咳嗽停止，無(wú)AHR，H1拮抗劑和支氣管擴(kuò)張劑對(duì)咳嗽無(wú)效可與CVA鑒別。

4治療

CVA本身不會(huì)有生命危險(xiǎn)，但咳嗽癥狀對(duì)日常工作、學(xué)習(xí)、生活和休息會(huì)造成很大影響。CVA與哮喘一樣有易復(fù)發(fā)性，所以在疾病穩(wěn)定期的脫敏和維持吸入激素治療。CVA治療原則應(yīng)以抗炎為主，擴(kuò)張支氣管治療為輔，大多數(shù)患者吸人小劑量糖皮質(zhì)激素加β激動(dòng)劑即可，很少需要口服糖皮質(zhì)激素治療，治療時(shí)間不少于6～8w。

4.1抗炎治療

4.1.1腎上腺糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素能抑制巨噬細(xì)胞及EOS釋放遞質(zhì)，減輕炎癥所致的毛細(xì)血管滲漏，能抑制肥大細(xì)胞釋放遞質(zhì)，抑制炎性細(xì)胞，抑制支氣管腺體的過(guò)度分泌，對(duì)受損上皮起抗炎再生作用，并且可以增加β-受體激動(dòng)劑的支氣管舒張作用。多選用吸入療法，因?yàn)槲氲乃幬锟芍苯幼饔糜诤粑勒衬ぜ罢衬は率荏w，局部發(fā)揮抗炎作用比口服和全身用藥見(jiàn)效塊，藥量小，療效高，不良反應(yīng)少。

4.1.2白三烯調(diào)節(jié)劑 白三烯是引發(fā)支氣管哮喘的主要遞質(zhì)，與受體結(jié)合后可產(chǎn)生EOS聚集，局部組織水腫，粘膜分泌增多與支氣管痙攣，從而引發(fā)哮喘發(fā)作。白三烯調(diào)節(jié)劑是一類(lèi)新的非激素類(lèi)抗炎藥，能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和支氣管痙攣。目前應(yīng)用于兒童臨床的主要為L(zhǎng)TRA，可單獨(dú)應(yīng)用于輕度持續(xù)哮喘的治療，尤其適用于無(wú)法應(yīng)用或不愿使用ICS、或伴過(guò)敏性鼻炎的患兒。LTRA可部分預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性支氣管痙攣。該藥耐受性好，副作用少，服用方便。目前臨床常用的制劑為孟魯司特片：≥15歲，10mg，1次/d；6～14歲，5mg，1次/d；2～5歲，4mg，1次/d。孟魯司特顆粒劑（4mg）可用于1歲以上兒童。

4.2支氣管擴(kuò)張劑

4.2.1 β2-受體激動(dòng)劑 β2-受體激動(dòng)劑可通過(guò)激動(dòng)呼吸道的β2，受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，是細(xì)胞內(nèi)的cAMP含量增加，游離鈣離子減少，從而松弛支氣管平滑肌，抑制過(guò)敏遞質(zhì)釋放，增加纖毛運(yùn)動(dòng)，降低血管通透性而發(fā)揮平喘作用。適用于各種程度的CVA患者，目前多采用定量吸入劑或溶液霧化治療，臨床常用藥物有沙丁氨醇、特布他林、吡布特羅，但藥效只能維持4～6h，其不良反應(yīng)主要有震顫、心動(dòng)過(guò)速，長(zhǎng)期、大量使用β2-受體激動(dòng)劑可使機(jī)體β2-受體數(shù)量減少或敏感性減低，因此建議按需短期使用。

4.2.2茶堿類(lèi)藥物 氨茶堿通過(guò)抑制磷酸二酯酶，減少cAMP降解，抑制炎性遞質(zhì)的釋放，降低血管通透性，增加呼吸肌的收縮力，促進(jìn)體內(nèi)兒茶酚胺的分泌，改善心功能，興奮呼吸中樞[7]。另外，還可以選擇性地抑制3型磷酸二酯酶（PDE3）和PDE4，使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加從而擴(kuò)張支氣管，同時(shí)抑制多種炎性遞質(zhì)的釋放，具有明顯的抗過(guò)敏、抗炎、抗血小板作用。其治療濃度范圍有限，因此必須監(jiān)測(cè)血或尿中的茶堿濃度并調(diào)整劑量，以免發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[8]。

4.2.3抗膽堿能藥物 吸入溴化異丙托溴銨ug/ml通過(guò)降低迷走神經(jīng)張力、減少環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）產(chǎn)量使支氣管平滑肌舒張。吸入溴化異丙托溴銨的循環(huán)吸收量極少，且無(wú)明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身不良反應(yīng)，并且與β2-受體激動(dòng)劑、激素、茶堿具有協(xié)同作用[9]。

綜上所述，CVA治療的關(guān)鍵在于明確診斷，但由于本病僅以慢性反復(fù)發(fā)作性咳嗽為特征，肺部聽(tīng)診無(wú)喘鳴，胸部檢查無(wú)陽(yáng)性，目前最有診斷價(jià)值為支氣管激發(fā)試驗(yàn)呈陽(yáng)性，表現(xiàn)為BHR。為避免一種藥物大劑量使用引起不良反應(yīng)，治療多采用聯(lián)合療法，在激素和支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)用的基礎(chǔ)上加用其他類(lèi)藥物，并在癥狀緩解期應(yīng)堅(jiān)持用藥，加強(qiáng)隨訪，監(jiān)測(cè)病情變化，避免或減少其發(fā)展為哮喘的可能性[10]。

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編輯/孫杰